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这篇综述通过对随机对照试验的荟萃分析，探讨持续气道正压通气（CPAP）治疗对阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者炎症标志物的影响。结果显示 CPAP 可降低 CRP、IL-6 和 TNF-α 水平，但对 IL-8 无显著作用。治疗时长和 OSA 严重程度影响炎症缓解。
引言
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的睡眠疾病，其特征为睡眠时上气道反复阻塞，导致睡眠碎片化、间歇性低氧和显著的生理应激。OSA 在全球影响着数百万人，且随着肥胖流行，其患病率不断上升。它与心血管疾病、代谢紊乱和认知障碍等多种疾病相关，而间歇性低氧血症和氧化应激引发的炎症是 OSA 与这些合并症关联的主要途径之一。研究表明，OSA 患者的 C 反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、白细胞介素 8（IL-8）和白细胞介素 6（IL-6）等炎症指标升高，这些生物标志物指示的全身炎症可导致内皮功能障碍、动脉粥样硬化和胰岛素抵抗。
持续气道正压通气（CPAP）是 OSA 的常用治疗方法，它通过在睡眠时维持气道开放，有效减少呼吸暂停事件。虽然有新证据表明 CPAP 治疗可能减轻 OSA 患者的炎症程度，但结果存在争议，许多研究显示 CPAP 治疗对炎症因子无明显影响。此前关于该主题的荟萃分析纳入了观察性或队列研究，证据水平较低，且随机对照研究的荟萃分析纳入文献较旧。因此，本荟萃分析旨在结合随机对照试验（RCT）的现有证据，评估 CPAP 治疗对 OSA 患者炎症指标的影响。
方法
- 检索策略：截至 2024 年 5 月 21 日，全面检索 PubMed、Web of Science、Embase 和 Cochrane 数据库，检索限定为人类、成年人（18 岁及以上）和英文文章。检索词包括 “OSA”“阻塞性睡眠呼吸暂停”“OSAHS”“阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征”“CPAP”“持续气道正压通气”“炎症因子”“CRP”“C 反应蛋白”“TNF-α”“IL-6” 和 “IL-8” 等，并查阅已识别研究的参考文献列表以获取更多相关文章。
- 纳入和排除标准：纳入 18 岁及以上、被诊断为 OSA（呼吸暂停低通气指数（AHI）≥5 次 /h）且在 CPAP 治疗前后进行比较的随机参与者。试验必须测量并报告 CRP、IL-6、TNF-α 和 IL-8 水平数据。当多个出版物覆盖特定患者群体时，选择包含完整数据集的研究。纳入英文发表的平行和交叉 RCT，排除综述、报告、观察性研究、非对照试验和非英文文章。
- 研究选择和数据提取：由两位作者评估研究的 eligibility，一位作者提取必要信息，另一位作者单独检查。提取的数据包括第一作者姓名、发表年份、国家、纳入和排除标准、样本量、性别分布、平均年龄、基线体重指数（BMI）、Epworth 嗜睡量表（ESS）评分、AHI、治疗持续时间和标志物测试结果。若研究提供中位数和四分位数而非均值和标准差（SD），则按 J. Shi 等人的方法计算相应均值和 SD。主要结果为 CRP、IL-6、IL-8 和 TNF-α 水平，根据数据可用性进行分析。两位作者使用 Review Manager 5.4 软件和 Cochrane 风险评估工具评估每个研究的偏倚风险，如有分歧，咨询第三位研究人员解决。
- 统计分析：使用 Stata 17.0 统计软件进行荟萃分析。由于各实验室测量的炎症指标存在差异，采用标准化均数差（SMD）而非绝对水平计算合并估计值。SMD 值通过将每个研究中特定炎症指标水平的平均差异除以相应标准差得到，标准差在 CPAP 治疗前后测量。用I2指数确定异质性，若I2>50%，采用随机效应模型；否则，采用固定效应模型。使用随机效应模型进行亚组分析，评估 AHI（≤15 次 /h 与 > 15 次 /h）、治疗持续时间（≤3 个月与 > 3 个月）和 BMI（≤35 与 > 35）等相关变量的影响，旨在评估 CPAP 治疗效果并探索可能的异质性来源。进行敏感性分析评估每个研究数据对合并影响维度的稳健性，利用漏斗图和 Egger 线性回归检验发表偏倚，还使用剪补法检测和调整由发表偏倚导致的漏斗图不对称。
结果
- 纳入研究的特征：检索到 1909 项研究，排除重复研究后剩余 1121 项；阅读标题和摘要后，进一步排除不相关、非英文和综述类研究，剩余 77 项；阅读全文后排除 62 项，其中 7 项无法获取全文，12 项数据不完整，9 项结局指标不匹配，34 项为非随机对照试验。最终纳入 15 项 RCT，其中 10 项报告 CRP 水平，12 项报告 IL-6 水平，3 项报告 IL-8 水平，9 项报告 TNF-α 水平。这些研究的基线患者特征总结于在线资源：表 S1。
- 合并分析
- CRP：10 项 RCT（609 名参与者）纳入 CRP 分析，CPAP 治疗前后合并 SMD 为 0.88（95% 置信区间（CI）0.28 - 1.48；p=0.004），结果显示高异质性（I2=95.5%），表明其他因素可能影响 CPAP 干预对降低 CRP 水平的效果。
- IL-6：12 项 RCT（687 名参与者）纳入 IL-6 分析，综合 SMD 为 0.58（95% CI 0.12 - 1.05；p=0.014），数据具有高异质性（I2=93.6%）。
- IL-8：3 项研究（163 名参与者）报告 IL-8 结果，合并 SMD 为 0.20（95% CI 0.39 - 0.80；p=0.502），表明 CPAP 治疗无统计学显著结果，数据具有高异质性（I2=82.4%）。
- TNF-α：9 项 RCT（518 名参与者）纳入 TNF-α 数据，显示 CPAP 治疗导致 TNF-α 水平降低，SMD 为 0.17（95% CI 0.05 - 0.29；p=0.007），数据无异质性（I2=0.0%）。
- 亚组、元回归和敏感性分析：CPAP 的有效性受多种因素影响，评估了 OSA 严重程度（轻度至中度，AHI≤30 次 /h；重度，AHI>30 次 /h）、治疗持续时间（<3 个月和≥3 个月）、年龄（≤55 岁和> 55 岁）、基线 BMI（≤35 和 > 35）、基线 ESS（≤10 和 > 10）、样本量（≤50 和 > 50）和地理区域（亚洲、欧洲和美洲）等分组的影响。亚组分析显示，CPAP 治疗≥3 个月与 CRP 水平降低相关，但年龄、基线 BMI、基线 AHI、基线 ESS 和样本量对结果无显著影响。元回归和亚组分析未揭示异质性来源，敏感性分析表明 Wang 等人的研究是数据合并后结果不稳定的来源。对于 IL-6 水平，≥3 个月的治疗持续时间对其浓度有显著影响，但按年龄、BMI、AHI、ESS、样本量或区域分组时，IL-6 降低无显著差异。元回归分析显示治疗持续时间、年龄、基线 ESS 和样本量可能是异质性来源，但亚组分析未找到，敏感性分析表明 Wang 等人的研究是结果不稳定的来源。由于 IL-8 水平研究数量有限，未进行元回归和亚组分析。对于 TNF-α 水平，治疗持续时间≥3 个月且 AHI>30 时，CPAP 治疗显著降低其水平，元回归未揭示异质性来源，敏感性分析结果稳健。
- 发表偏倚：对包含≥10 篇文章的研究组评估发表偏倚，Egger 检验（p=0.078）显示 CRP 水平研究无显著发表偏倚；Egger 检验（p=0.031）显示 IL-6 水平研究存在偏倚，但根据剪补分析，这并未影响总体结果。
讨论
本荟萃分析评估了 CPAP 治疗对 OSA 患者 TNF-α、IL-6、IL-8 和 CRP 等多种炎症标志物水平的影响。选择这些炎症标志物是因为它们与 OSA 和心血管疾病的广泛研究及潜在关联。结果显示，CPAP 治疗虽未降低 OSA 患者的 IL-8 水平，但降低了 CRP、IL-6 和 TNF-α 水平。此前有荟萃分析表明 CPAP 治疗可改善 IL-8 水平，但该分析纳入了观察性和前瞻性研究，受选择偏倚和混杂因素影响较大，不如 RCT 可靠。
CPAP 是 OSA 患者的首选治疗方法，但对炎症标志物水平的影响存在争议。本荟萃分析纳入随机对照研究，发现 CPAP 治疗至少 3 个月可降低 OSA 患者的 CRP 和 IL-6 水平，这与先前研究一致。短期治疗（<3 个月）可能因 CRP 下降的炎症状态延迟反应而难以显示效果。TNF-α 水平的改善也依赖长期治疗，尤其是重度 OSA（AHI>30 次 /h）患者，表明治疗持续时间和疾病严重程度共同影响炎症细胞因子水平。先前随机对照研究的荟萃分析得出不同结论，认为 CPAP 治疗不会导致 TNF-α 水平降低，而近期另一荟萃分析虽纳入多种研究类型，但也表明 CPAP 治疗可降低 OSA 患者的 TNF-α 水平。
IL-6 和 CRP 水平敏感性分析结果不稳定，可能原因包括样本量小、CPAP 治疗对炎症标志物影响不显著以及亚洲人群研究数量少但对亚洲患者可能有显著益处等，因此需要更多针对亚洲患者的精心设计的广泛临床试验来验证结果。
CPAP 治疗的有益效果受多种因素影响，治疗时长对降低炎症标志物水平有临床显著影响，本研究发现治疗 3 个月或更长时间后，CRP、IL-6 和 TNF-α 水平改善，且对重度 OSA 患者的 TNF-α 水平有有益影响。虽然肥胖在 OSA 患者慢性炎症的发生和加重中起重要作用，但本荟萃分析未发现 CRP 测量变化与 BMI 之间有明显关系，3 个月 CPAP 治疗后，肥胖和非肥胖 OSA 患者的 CRP 水平无明显差异。
除炎症标志物外，氧化应激也与 OSA 的病理生理密切相关。研究表明，3 个月 CPAP 治疗可降低 OSA 患者的氧化应激、气道炎症、AHI、ESS、收缩压、舒张压和平均动脉压。CPAP 治疗后平均动脉压显著降低可能是由于内皮功能障碍缓解，患者内皮炎症减轻可改善 ESS，提示更长的治疗时间和更好的依从性可能进一步降低气道炎症。此外，CPAP 治疗后 OSA 患者丙二醛水平显著降低，表明 CPAP 可有效抑制与 OSA 相关的氧化还原状态变化，减少慢性间歇性低氧，从而降低氧化应激产生。
本研究表明，CPAP 的抗炎作用可能因 OSA 患者的特征或内型而异。OSA 内型包括上气道塌陷倾向、低觉醒阈值、高环路增益或呼吸控制不稳定等不同生理机制，且与心血管风险相关，可能涉及炎症途径。推测重度夜间低氧、高基线炎症水平和非肥胖 OSA 患者可能从 CPAP 治疗中降低炎症标志物水平更多获益。间歇性低氧通过激活核因子 κB 通路驱动炎症，CPAP 治疗改善氧合可能直接抑制该通路。基线 CRP 或 IL-6 值较高的患者可能从 CPAP 治疗对炎症途径的靶向作用中更多获益，而肥胖可能通过脂肪组织炎症掩盖 OSA 的特定影响，非肥胖患者炎症改善更可能归因于 CPAP 本身。未来需要结合多组学数据进一步分析 OSA 内型，以实现 OSA 患者的个体化抗炎治疗。
本荟萃分析的结果需谨慎看待。首先，虽分析显示存在大量变异性，但未找到明确因素，临床异质性可能存在，尽管纳入研究均为随机对照研究，排除了方法学异质性，但年龄、BMI、AHI、ESS、样本量或 CPAP 治疗持续时间等变化并非异质性的确切来源。其次，多数研究的主要结局并非评估 CPAP 治疗对慢性炎症的影响，且样本量小，尤其是 IL-8 水平研究，易受选择偏倚影响。再次，部分研究测量炎症标志物的方法不一致，导致结局指标有偏。此外，患者特征、药物使用、标志物测量、治疗模式和治疗持续时间等因素存在较大差异，部分研究的均值和 SD 值由非正态分布统计数据（中位数和四分位数间距）计算得出，可能存在不准确情况，这些都可能导致结果不准确、统计精度降低甚至否定研究发现。
结论
本荟萃分析结果表明，CPAP 治疗可显著降低 OSA 患者的 CRP、IL-6 和 TNF-α 水平，但对 IL-8 水平无显著影响。治疗持续时间和 OSA 严重程度是影响炎症缓解的关键因素，BMI 与炎症标志物变化无显著相关性。然而，本研究存在局限性，包括纳入研究异质性高、IL-8 分析样本量有限可能存在选择偏倚以及多数研究未系统控制混杂因素（如药物使用和合并症）等。鉴于 OSA 与心血管疾病的紧密联系，未来研究应探讨降低慢性炎症如何改善与 OSA 相关的心血管风险，明确长期 CPAP 治疗的抗炎作用与心血管结局之间的关系。还需要更多大样本随机多中心对照研究来探索 CPAP 治疗对炎症因子的确切影响，以及 CPAP 治疗与生活方式和药物治疗联合的协同效应。
