宫颈HPV非依赖性鳞癌的临床病理与分子特征：6例病例的多组学分析揭示TP53/PIK3CA突变与免疫治疗新靶点

本研究针对罕见但侵袭性强的HPV非依赖性宫颈鳞癌（SCC），通过6例病例的临床病理学、免疫组化（p16/p53/PD-L1/HER2/CK5/6）及二代测序（NGS）分析，揭示其TP53/PIK3CA高频突变及首次报道的CTNNB1/TERT启动子突变。研究证实该亚型好发于老年患者（中位年龄62岁），病理特征为角化明显、浸润性生长伴广泛坏死，5/6病例PD-L1表达（CPS≥2.5）提示免疫治疗潜力，为这一预后不良的肿瘤提供了分子分型依据。论文发表于《Virchows Archiv》。

　　

宫颈癌作为全球女性癌症相关死亡的主要原因之一，其最常见的组织学亚型——鳞状细胞癌（SCC）通常与人乳头瘤病毒（HPV）感染密切相关。然而，世界卫生组织（WHO）近年将HPV非依赖性SCC列为独立疾病实体，这类肿瘤好发于老年女性，临床进展迅速且预后极差。由于缺乏HPV驱动的典型分子特征，其发病机制长期模糊不清，诊断标准与治疗策略也亟待完善。更棘手的是，现有研究多基于小样本（如既往文献报道的6-49例），导致临床认知存在显著空白。

为破解这一难题，伊斯坦布尔Medeniyet大学病理科Gozde Kir团队联合遗传学专家，对6例HPV非依赖性宫颈SCC展开多维度研究。通过整合组织病理学、免疫表型（包括PD-L1/HER2等新兴治疗靶点）及185基因Panel的二代测序（NGS），不仅验证了TP53/PIK3CA的核心驱动作用，更首次发现CTNNB1β-连环蛋白编码基因突变和TERT端粒酶逆转录酶启动子突变等分子事件。尤为关键的是，83%病例（5/6）显示PD-L1阳性表达（联合阳性分数CPS≥2.5），为免疫检查点抑制剂的应用提供了理论依据。这项发表于《Virchows Archiv》的研究，为这一“诊断难、治疗难”的肿瘤亚型绘制了首张分子图谱。

研究采用四项关键技术：1）基于Aptima HPV检测（FDA批准的E6/E7 mRNA检测法）严格筛选HPV阴性病例；2）标准化免疫组化评估p16（阴性定义为无块状染色）、p53（突变型为≥80%细胞强核阳性或完全缺失）、PD-L1（采用SP263克隆，CPS≥1判读阳性）等标志物；3）Archer? VariantPlex? Pan Solid Tumor panel（覆盖185个基因）的NGS分析；4）临床病理参数与分子特征的关联分析。

研究结果
患者特征与病理表现
6例患者中位年龄62岁（46-68岁），FIGO分期IIB-IVB。5例呈角化型形态，4例显示广泛坏死（含1例“粉刺样”和2例“污秽性”坏死）。2例发现独特癌前病变：1例为深部宫颈腺体起源的非典型增生，另1例呈现类似外阴分化型上皮内瘤变（d-VIN）的形态。

免疫表型验证HPV独立性
所有病例p16均阴性（符合WHO诊断标准），且Aptima HPV检测确认为高危型HPV阴性。1例同时存在p53过表达（突变型）和HER2 3+阳性（经ASCO/CAP指南验证），提示潜在抗HER2靶向治疗机会。

分子特征突破
NGS揭示：

• 经典驱动突变：TP53（1例p.Val218dup）、PIK3CA（2例p.Glu453Lys/p.Glu545Lys）
• 新发现变异：CTNNB1（p.Ser37Phe）、TERT启动子（c.-124C>T）及ERBB2扩增（拷贝数4.14）
• 低丰度突变：1例检出TP53 p.Ser116Phe（等位基因频率4%）

PD-L1表达谱
5例（83%）显示PD-L1阳性（CPS 2.5-180），其中2例呈弥漫强表达（肿瘤细胞阳性率>70%）。唯一PD-L1阴性病例（CPS 0）存在TERT启动子突变，可能代表特殊分子亚型。

临床结局
5例（83%）死于疾病，中位生存期24个月。2例复发（分别累及膀胱和阴道穹窿），仅1例IIIc1期患者化疗后15个月无病生存。

结论与展望
该研究系统阐释了HPV非依赖性宫颈SCC的三重特征：老年偏好性（中位年龄62岁）、病理侵袭性（广泛坏死/浸润生长）和分子独特性（TP53/PIK3CA/CTNNB1/TERT突变谱）。其中ERBB2扩增和PD-L1高表达（尤其CPS>100的病例）为精准治疗提供新方向，如曲妥珠单抗或帕博利珠单抗的潜在应用。值得注意的是，CTNNB1突变可能激活Wnt通路，而TERT启动子突变与端粒维持机制相关，这些发现为后续机制研究指明靶点。

研究局限性在于样本量小（n=6），但通过多组学整合和严格对照（如Aptima检测的FFPE组织适配性验证），数据可靠性显著优于既往报道。作者建议未来扩大队列验证分子分型，并探索免疫治疗在PD-L1阳性病例中的实际疗效。这项研究不仅为临床识别高危患者提供分子标志物，更开辟了针对非HPV驱动宫颈癌的个体化治疗新纪元。