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这篇综述聚焦锂在阿尔茨海默病（AD）临床前模型中的神经保护作用。研究发现，亚治疗浓度的锂能调节关键细胞内通路，如抑制糖原合酶激酶 - 3β（GSK-3β）等，减少淀粉样斑块、改善记忆。但仍需研究优化剂量和评估安全性。
锂与神经保护：在阿尔茨海默病临床前模型中亚治疗浓度下的分子靶点和生物学效应研究
背景
锂作为治疗药物，其应用在神经保护领域不断发展。最初它因在精神疾病中的情绪稳定作用被认知，如今研究更多关注其神经保护能力。有研究表明，长期饮用含锂的水，即便浓度极低，也可能降低精神病住院率、自杀率，对痴呆有保护作用。在阿尔茨海默病（AD）方面，锂展现出了神经保护潜力。
研究发现，锂对生物和分子通路、大脑结构及认知功能有多方面影响。比如，慢性锂微剂量治疗能防止 AD 相关的记忆丧失和神经变化，减少老年斑，增加大脑皮质中脑源性神经营养因子（BDNF）密度。而且，极低剂量的锂（比传统临床剂量低 400 倍）在减轻 AD 症状、增强认知功能的同时，副作用极小12。
作用机制
锂的主要分子靶点包括糖原合酶激酶 - 3β（GSK-3β）、肌醇单磷酸酶（IMPase）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR） 。其中，GSK-3β 是细胞内信号传导的关键枢纽，锂能强效抑制它。抑制 GSK-3β 可阻止关键底物的磷酸化，影响能量代谢、神经细胞发育等生理过程。在 AD 发病机制中，过度活跃的 GSK-3β 会促进淀粉样 β（Aβ）肽的过量产生和 Tau 蛋白的过度磷酸化，而锂的抑制作用能减少这些病理变化3。
此外，锂还能增强 BDNF 的合成和释放，支持神经元的通讯、存活和突触可塑性；增强线粒体功能，协助维持端粒长度，减少端粒缩短，促进细胞完整性4。
方法
该综述旨在评估亚治疗剂量锂在 AD 动物和细胞模型中的疗效，重点关注其减缓疾病进展和增强认知功能的能力。通过在 PubMed 平台进行全面文献检索，检索词包括 “(lithium) AND (low OR micro OR subtherapeutic) AND (Alzheimer’s disease)”（限定动物研究）以及 “(cellular OR cell) AND (models OR studies)” ，筛选出研究亚治疗浓度锂神经生物学效应的原始研究。利用 Biblioshiny 这一文献计量分析工具对所选研究进行系统分析56。
结果
通过检索共筛选出 13 篇符合标准的文献，其中 9 项研究使用动物模型，5 项使用细胞模型。细胞研究中锂浓度为 2μg/ml 至 200μg/ml 不等，常用剂量为 2μg/ml、20μg/ml 和 200μg/ml；动物研究中，锂通过饮水或食物给予大鼠或小鼠，食物中的剂量有 4μg/kg、1mg/kg 等，饮水中的浓度为 125μg/ml 和 1.25mg/ml7。
讨论
- 动物模型：动物模型在 AD 研究中应用广泛，但将其研究结果转化到人体临床应用时，需考虑模型的特异性。以啮齿动物为例，锂在其体内吸收、分布和排泄有特定规律，如在大鼠中，锂血清浓度在给药后约 1 小时达到峰值，脑内浓度在 4 - 6 小时达到峰值，且血清和脑内的半衰期不同8。
多项动物实验表明，亚治疗剂量的锂有多种神经保护作用。例如，慢性给予锂可增加大脑中磷脂酶 A2（PLA2）的活性，促进生物活性脂质的产生，有助于突触可塑性和认知功能；降低 GSK3β 的活性，减少 Tau 蛋白过度磷酸化和淀粉样前体蛋白（APP）的淀粉样化加工；减少氧化应激标记物，增加钙 / 钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II（CaMKII）和 BDNF 的水平，对记忆形成、神经元存活和突触弹性至关重要；还能减少神经原纤维缠结和淀粉样斑块，改善神经元 - 胶质细胞的相互作用，调节衰老和细胞老化，维持端粒长度91011。
2. 细胞模型：细胞模型在中枢神经系统（CNS）研究中至关重要，有助于深入了解神经元细胞的功能和细胞间通讯。在器官型海马体培养中，低剂量锂能减少神经元损失和神经炎症；在原代皮质和海马神经元培养中，锂可增加膜磷脂代谢，调节促炎和抗炎细胞因子的分泌，提高细胞活力，调节 tau 激酶的表达，且海马神经元对低剂量锂更敏感1213。
结论
大量证据表明，亚治疗剂量的锂在神经保护和神经退行性疾病治疗中发挥重要作用。锂在不同脑区的分布和浓度受给药剂量和治疗持续时间的影响，不同剂量能作用于特定分子靶点，发挥神经保护作用的同时降低不良反应风险。不过，仍需进一步开展人体研究，优化锂的给药策略，评估长期安全性，以将这些研究成果更好地应用于临床1415。
