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为解决 Townes-Brocks 综合征（TBS）基因型 - 表型关联数据有限的问题，研究人员收集 49 例患者临床和分子数据并回顾文献。结果发现不同位置 SALL1 变异与多种症状相关。该研究为理解 TBS 发病机制及临床诊疗提供依据。
在神秘的医学遗传领域，有一种名为 Townes-Brocks 综合征（TBS，MIM#107480）的疾病，它像一个隐藏在暗处的 “捣蛋鬼”，给患者的健康带来诸多挑战。TBS 是一种常染色体显性遗传病，与 SALL1 基因的改变密切相关，患者常常会出现肛门直肠、拇指和外耳畸形的临床三联征，还伴有肾脏衰竭、耳聋等各种变化多端的症状。更麻烦的是，这些症状出现的时间毫无规律，有的患者在年幼时就表现出来，有的则在成年后才显现，这使得对 TBS 患者的跟踪随访变得至关重要。
尽管科学界已经知道 TBS 与 SALL1 基因有关，但关于 TBS 的基因型与表型之间的关联，了解还十分有限。目前，已经发现的 SALL1 致病性变异大多是 “私人定制” 般的独特存在，而且多数是截断性变异。虽然有人提出过一些基因型 - 表型关联的假设，比如特定位置的变异可能与更严重的表型相关，但这些都缺乏足够的数据支持，犹如在迷雾中摸索。为了揭开这层迷雾，来自法国里尔大学医院（CHU Lille）等机构的研究人员挺身而出，决心深入探究 TBS 的奥秘。
研究人员收集了 49 例携带 SALL1（可能）致病性变异的患者的临床和分子数据，这些患者有的来自里尔大学医院的实验室病历，有的是通过与其他研究网络合作招募而来。同时，他们还对之前文献中报道的 207 例 SALL1 相关 TBS 患者进行了全面回顾。为了深入研究基因型 - 表型的关联，研究人员进行了细致的统计分析，重点关注变异位置与谷氨酰胺富集区域的关系。
在技术方法上，研究人员主要采用了多种基因分析技术。基因分析技术依据年份和当地诊断标准而有所不同，涵盖了桑格测序（Sanger sequencing）、下一代测序（next generation sequencing）、多重连接依赖探针扩增技术（MLPA）、染色体微阵列（chromosomal micro-array）以及外显子组测序（exome sequencing）等。在收集数据时，通过向研究者发送详细表格和查阅实验室文件来获取信息，文献回顾则借助 HGMD Pro 和 Pubmed 数据库进行。
研究结果令人瞩目。在研究人员收集的 49 例患者中，仅有 25% 的个体出现了临床三联征，而文献中的比例为 49.7%。在耳聋方面，该研究患者中的发生率为 65.3%，与文献中的 65% 相近；但肾脏衰竭在本研究患者中的诊断比例为 39.6%，高于文献中的 29.3%。此外，还有 9% 的患者受到发育迟缓或智力障碍的影响。从分子数据来看，在研究的 22 个 SALL1 变异中，35% 位于谷氨酰胺富集区域的上游，这一比例远高于文献中的 6.5%。
进一步的统计分析发现，当 SALL1 变异位于谷氨酰胺富集区域下游时，患者出现耳聋、发育异常的耳朵和拇指畸形的概率显著增加，而肾脏衰竭的患病率则明显降低。不过，需要注意的是，这组患者的年龄明显更小，且存在更多年龄数据缺失的情况。基于突变热点位置的分析还表明，位于突变热点（c.1164）上游的变异，会使患者耳聋、下肢畸形和生殖器异常的发生率显著上升。研究还再次证实了 c.826 C>T，p.(Arg276*) 这一复发性变异与更频繁的先天性心脏缺陷，尤其是法洛四联症相关。
在讨论部分，研究人员指出，虽然他们发现了一些基因型 - 表型的关联，但这些关联还不够强大，尚不能直接应用于患者的常规随访。这是因为 TBS 患者的临床表现存在显著的家族内差异，就像在同一家族中，不同患者的症状可能大相径庭。不过，这些发现对于研究 TBS 的病理生理学机制具有重要意义。它提示 SALL1 变异可能通过影响 SALL1 与其他 SALL 蛋白和 DNA 的相互作用，或者通过剂量效应导致 TBS。目前，对于 TBS 的管理还没有国际共识，研究团队根据现有数据提出了对 TBS 患者的初始评估和随访建议，强调了对甲状腺功能等指标的监测。
总的来说，这项研究在 TBS 的研究领域迈出了重要一步。虽然还有许多未知等待探索，但它为后续更深入的功能和前瞻性研究奠定了基础，有望帮助医生更好地监测和治疗 TBS 患者，改善患者的预后，为 TBS 患者及其家庭带来新的希望。该研究成果发表在《European Journal of Human Genetics》上，为全球研究 TBS 的科研人员提供了宝贵的参考资料，推动了对这一罕见病的认识和研究进程。
