编辑推荐：
Leber 遗传性视神经病变（LHON）发病机制不明，为探究其影响因素，研究人员分析 51 例携带常见线粒体变体患者的基因组数据。结果发现代谢通路相关核变体与 LHON 外显率增加有关，为疾病研究和治疗提供新方向。
在神秘的人体微观世界里，有一种疾病悄然威胁着人们的视力，它就是 Leber 遗传性视神经病变（LHON）。这是一种常见的线粒体疾病，每 27000 - 31000 人中就可能有一人患病。患者会出现急性或亚急性双侧无痛性视力丧失，常常在二三十岁时发病，还伴有色觉异常和中心或中心盲点等症状。
尽管 LHON 备受关注，但它的发病机制却如同迷雾一般难以捉摸。大多数 LHON 病例与线粒体 DNA（mtDNA）的变异有关，其中约 90 - 95% 的患者携带三种主要的线粒体变体，即 m.11778G>A（p.Arg340His）、m.14484T>C（p.Met64Val）和 m.3460G>A（p.Ala52Thr） 。这些变体破坏了线粒体呼吸链复合物 I（CI）的结构，导致 ATP 合成减少，活性氧（ROS）生成增加，而视网膜神经节细胞（RGCs）对能量需求高，ROS 的积累使它们特别容易受到 ATP 水平下降的影响，最终导致细胞死亡和轴突变性。
然而，问题接踵而至。为什么携带相同线粒体变体的人，有的会发病，有的却安然无恙？而且，男性患者明显多于女性，这背后又隐藏着什么秘密？此前，虽然有研究探索过多种可能的影响因素，如烟草和酒精消费、激素差异、维生素缺乏以及遗传修饰因素等，但都没有给出令人信服的解释。
为了揭开这些谜团，来自英国帝国理工学院医学院、剑桥大学临床神经科学系以及西班牙国家基因组分析中心（Centro Nacional de Análisis Genómico，CNAG）的研究人员踏上了探索之旅。他们开展了一项系统性研究，旨在寻找潜在的核变异和通路，解开引发 LHON 的关键因素。
这项研究成果发表在《European Journal of Human Genetics》上，具有重要意义。它不仅加深了人们对 LHON 病理生理学的理解，还为识别新的疾病修饰靶点提供了新的框架，有望为未来的治疗和遗传咨询开辟新道路。
研究人员为开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：首先，利用 RD - Connect 基因组 - 表型分析平台（GPAP），筛选出 51 名携带三种常见 LHON 致病性线粒体变体之一的参与者，并由专家临床医生对其进行 “患病” 或 “未患病” 状态的分类；然后，通过该平台及相关文献确定研究的核基因，应用标准过滤标准识别罕见变体，并依据相关指南判定变体的致病性；最后，运用 R 语言进行计算分析和统计检验，借助相关数据库进行基因功能注释和通路分析。
下面来看看具体的研究结果：
- 队列特征：研究共纳入 51 人，其中 23 人表现出 LHON 表型（患病队列），28 人未出现相关症状（未患病队列）。未患病队列中部分人无疾病表型，部分人患有其他疾病。两个队列均以男性为主，且携带不同线粒体变体的人数在两个队列中有差异 。
- 罕见变体分析：在患病和未患病队列中均鉴定出与线粒体功能相关的罕见核变体，但两个队列中变体的功能分布无显著差异，影响 CI 相关基因的变体负担也无差异。
- 基于患病样本率的预选基因分析：计算每个基因的患病样本率，对差异较大的基因进行通路分析，发现 “辅因子和维生素代谢” 通路具有统计学意义，涉及 DHTKD1 和 DLAT 基因，这与之前其他研究结果一致。
- 致病性变体分析：依据相关指南手动筛选出致病性变体，发现患病队列中参与代谢功能的变体比例较高，虽未达统计学显著差异，但进行更精细的通路分析后发现，患病队列中多个代谢通路具有统计学意义，如柠檬酸循环（TCA 循环）、丙酮酸代谢、脂肪酸降解等，涉及 DLAT、MDH2、ACADSB 和 ACADM 等基因。同时，在患病队列中发现与 CI 功能相关的致病性变体，而未患病队列中相关致病性变体涉及其他呼吸链复合物，这与之前关于 CI 相关致病修饰因子增强外显率的假设相符，但因样本量小无法得出明确结论。
在研究结论和讨论部分，研究人员发现代谢通路功能障碍与 LHON 表型增强存在关联。患病队列中多个基因参与乙酰辅酶 A 的生成和代谢，这些过程与 TCA 循环和电子传递链密切相关，任何对这些通路的额外损害都可能加剧 LHON 的表型。未患病队列中携带某些基因致病性变体的个体，未来可能有更高的发病风险。
然而，这项研究也存在一些局限性。比如，部分患者的发病时间不确定，数据中缺少重要的人口统计学信息，样本量较小，未对特定变体的修饰因子进行分析，且只研究了罕见变体的作用。尽管如此，该研究依然为后续更大规模的研究奠定了基础，未来有望通过更多研究进一步验证和拓展这些发现，深入了解 LHON 的发病机制，开发出更有效的治疗方法。
