NANS通过调控铁稳态抑制NF-κB信号通路促进结直肠癌铁死亡及其磷酸化修饰的转移调控机制

这篇研究揭示了N-乙酰神经氨酸合成酶（NANS）在结直肠癌（CRC）中的双重作用：通过抑制TAK1-NF-κB-FTH1轴促进铁死亡（ferroptosis），而其CDK1介导的S275磷酸化则通过UBE2N依赖的泛素化降解导致转移性耐药。作者通过CRISPR-Cas9筛选、临床样本验证及小鼠模型，阐明NANS表达水平与CRC患者预后显著相关，为靶向铁死亡-转移交叉通路提供了新策略。

　　

研究背景

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中转移性CRC的治疗尤为棘手。铁死亡（ferroptosis）作为一种铁依赖的调节性细胞死亡形式，在肿瘤抑制中起关键作用，但其在CRC转移中的调控机制尚不明确。N-乙酰神经氨酸合成酶（NANS）传统认知中参与唾液酸合成，但其在肿瘤中的非经典功能未被探索。

NANS作为铁死亡促进因子的鉴定

通过CRISPR-Cas9代谢酶文库筛选，研究团队在DLD1细胞中发现NANS是铁死亡的正调控因子。敲除NANS显著降低RSL3诱导的脂质过氧化和细胞死亡，而回补野生型或酶活缺失突变体（ED）均能恢复铁死亡敏感性。值得注意的是，NANS的促铁死亡功能独立于其代谢酶活性，暗示其存在非经典作用机制。

铁稳态调控机制解析

NANS缺失导致细胞内二价铁（Fe²⁺）水平下降，RNA-seq显示铁蛋白重链1（FTH1）表达显著上调。FTH1作为铁储存蛋白，其过表达可降低游离铁浓度从而抑制铁死亡。机制上，NANS通过直接结合TAK1的N端结构域，阻断TAK1-TAB1复合物形成，抑制TAK1的K63泛素化和磷酸化，进而抑制下游NF-κB信号通路。染色质免疫共沉淀（ChIP）证实RelA可直接结合FTH1启动子，而NANS缺失增强这种结合。

转移中的动态调控网络

在铁死亡压力下，CDK1介导NANS S275位点磷酸化，触发UBE2N依赖的K246泛素化降解。这种修饰削弱NANS-TAK1相互作用，释放TAK1活性从而激活NF-κB-FTH1轴。小鼠脾脏注射模型显示，NANS敲除促进肝转移，而S275A突变体因抵抗降解显著抑制转移灶形成。临床样本分析显示，转移灶中NANS蛋白水平较原发灶降低，且pS275水平与患者不良预后相关。

临床转化价值

该研究首次揭示NANS的"双刃剑"特性：基础状态下通过抑制TAK1-NF-κB促进铁死亡，而在转移压力下通过CDK1-UBE2N轴发生磷酸化降解导致治疗抵抗。针对S275磷酸化的抑制剂（如CDK1抑制剂RO-3306）与铁死亡诱导剂联用，在动物模型中显示出协同抗转移效果，为晚期CRC治疗提供新思路。