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肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）常呈现免疫抑制和促肿瘤表型，导致免疫治疗耐药。研究人员通过对 TAMs 中 Dicer1 基因进行失活研究，发现 Dicer1 失活可干扰 TAM 分化轨迹，增强抗肿瘤免疫，还能提升抗血管生成免疫疗法的疗效，为癌症治疗提供新思路。
在癌症的世界里，肿瘤相关巨噬细胞（Tumor - Associated Macrophages，TAMs）就像一群 “叛变的士兵”。正常情况下，巨噬细胞能帮助身体抵御外敌，但在肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）中，TAMs 常常 “倒戈”，呈现出免疫抑制和促肿瘤的表型，成为肿瘤生长和扩散的帮凶，这也使得免疫治疗效果大打折扣，成为癌症治疗路上的一大阻碍。为了打破这一困境，来自瑞士联邦理工学院洛桑分校（EPFL）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《iScience》杂志上，为癌症治疗带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先是单细胞 RNA 测序（single - cell RNA sequencing，scRNA - seq），通过对肿瘤细胞的单细胞分析，深入了解细胞的基因表达情况，从而揭示细胞的特征和功能。此外，还使用了基因编辑技术，构建了髓系特异性 Dicer1 基因敲除小鼠（DKO） ，以此来研究 Dicer1 基因失活对 TAMs 的影响。同时，利用了多种生物信息学分析方法，如 Monocle 算法进行伪时间分析，探究细胞的分化轨迹。
1. 髓系特异性 Dicer1 缺失对肿瘤生长及免疫细胞的影响：研究人员通过将 LysM - Cre 和Dicer1lox/lox小鼠杂交，获得了DKO小鼠。在 MC38 结肠癌和KrasG12CTp53null非小细胞肺癌（NSCLC）模型中，发现DKO小鼠肿瘤生长明显延迟。进一步研究发现，DKO小鼠肿瘤中CD8+T 细胞浸润增加，且巨噬细胞从 M2 样促肿瘤表型向 M1 样免疫刺激表型重新极化。这表明髓系特异性 Dicer1 缺失能抑制肿瘤生长，增强抗肿瘤免疫。
2. DKO对肿瘤微环境及 T 细胞的重编程作用：对 MC38 肿瘤进行 scRNA - seq 分析，发现DKO肿瘤中CD8+T 细胞富集，且其激活和增殖相关基因上调。同时，肿瘤微环境中与干扰素相关的通路，如抗原加工和呈递、IFNγ 反应等被激活。研究还发现，IFNγ 主要由耗尽表型的CD8+T 细胞产生，且在DKO肿瘤中含量更高。这说明DKO通过耗尽CD8+T 细胞来源的 IFNγ 重编程肿瘤微环境。
3. DKO对肿瘤中巨噬细胞亚群的影响：对肿瘤中的单核细胞 / 巨噬细胞（MonoMac）进行研究，发现其包含多种转录上不同的亚群。通过无监督聚类分析，鉴定出炎症性单核细胞 - 巨噬细胞和循环 / 增殖性巨噬细胞等亚群。其中，循环 / 增殖性巨噬细胞呈现 M2 样表型，且在DKO小鼠中，增殖性巨噬细胞亚群的频率降低。这表明DKO改变了肿瘤中炎症性 / M1 样和循环 / M2 样巨噬细胞的丰度。
4. MonoMac 细胞的分化轨迹及DKO的干预作用：运用 Monocle 算法和 Palantir 方法进行伪时间分析，发现 MonoMac 细胞存在从单核细胞向巨噬细胞分化的轨迹，且该轨迹与细胞周期相关，伴随 M1 向 M2 样表型的转换。而DKO干扰了这一轨迹，使 MonoMac 细胞停滞在细胞周期停滞的、炎症性的 M1 样状态，抑制其向免疫抑制性的 M2 样巨噬细胞成熟。
5. DKO对肿瘤中其他细胞及免疫治疗的影响：研究发现DKO巨噬细胞部分抑制了肿瘤中中性粒细胞向促肿瘤的 T3 状态分化。在抗血管生成免疫治疗实验中，DKO小鼠对 A2V 和抗 PD1 抗体联合治疗的反应明显增强，肿瘤生长受到显著抑制。这表明DKO不仅影响巨噬细胞和中性粒细胞，还能提升抗血管生成免疫疗法的疗效。
6. 人类癌症中循环 / M2 样巨噬细胞的存在及意义：分析人类癌症的 scRNA - seq 数据集发现，在人类肝细胞癌（HCC）、黑色素瘤和乳腺癌中，存在与小鼠相似的循环 / M2 样巨噬细胞。且在乳腺癌中，这类细胞的富集与对免疫治疗的不良反应相关。这提示循环 / M2 样巨噬细胞可能是人类癌症治疗的潜在靶点。
在讨论部分，研究人员指出，他们的研究证实了 Dicer1 缺陷的 M1 样巨噬细胞在抑制肿瘤生长和增强免疫治疗效果方面的重要作用。同时，发现的 MonoMac 细胞的分化轨迹以及循环 / M2 样巨噬细胞在人类癌症中的存在，为癌症治疗提供了新的靶点和思路。然而，研究也存在一些局限性，如基因模型可能影响其他髓系细胞，实验模型不能完全代表自发肿瘤，且未考虑性别因素的影响。但总体而言，这项研究为深入理解肿瘤微环境中巨噬细胞的生物学特性以及开发更有效的癌症治疗策略奠定了坚实基础，有望推动癌症治疗领域的进一步发展。
