从基因型到表型到化合物：抗寄生虫药物发现的范式转变与协同策略

针对抗寄生虫药物发现中表型筛选（phenotypic screening）与靶向筛选（target-based approach）的优劣争议，研究者系统分析了两者的互补性，通过异恶唑啉类（isoxazolines）、双吡唑类（bispyrazoles）等案例证明协同策略可突破耐药性，为TRPMM、SLO-1等靶点开发新型药物提供范式。该研究发表于《TRENDS IN Parasitology》，对动物与人类寄生虫病防治具有跨学科意义。

　　

在寄生虫病防治领域，药物研发长期面临"创新荒漠"困境。传统表型筛选虽能发现吡喹酮(PZQ)等经典药物，但存在通量低、机制不明确等缺陷；而靶向筛选又因寄生虫基因组信息匮乏和靶点验证困难举步维艰。更严峻的是，气候变化正加速寄生虫向新地域扩散，现有药物却因耐药性逐渐失效。面对这一"双重危机"，勃林格殷格翰动物健康（Boehringer Ingelheim Animal Health）的Richard J. Marhofer、Sandra Noack和Paul M. Selzer^*团队在《TRENDS IN Parasitology》发表重要研究，揭示了如何通过基因型-表型-化合物的协同策略突破研发瓶颈。

研究者综合运用基因组学（omics）靶点挖掘、非洲爪蟾卵母细胞（oocyte）电生理、冷冻电镜（cryo-EM）结构解析等技术，结合Caenorhabditis elegans（秀丽隐杆线虫）模型验证，建立了多维度研究体系。特别值得注意的是，他们从动物健康领域获取的临床前样本队列（如犬心丝虫Dirofilaria immitis替代模型）为人类寄生虫靶点研究提供了独特资源。

【表型筛选与靶向筛选的辩证关系】
通过对比分析发现：表型筛选能覆盖寄生虫全部必需机制，但存在假阴性风险；而靶向筛选虽聚焦特定靶点如配体门控氯通道（LGCC），却可能忽略代偿通路。研究强调，异恶唑啉类药物的发现历程完美诠释了协同价值——最初针对RyR受体（兰尼碱受体）的靶向设计，经表型筛选意外发现其通过变构调节（allosteric modulation）作用于LGCC，最终开发出氟雷拉纳（fluralaner）等上市药物。

【耐药性突破的新范式】
研究以吡喹酮衍生物BZQ为例，阐明如何通过靶向TRPM^M通道的电压传感样结构域（voltage-sensor-like domain）开发广谱抗吸虫药。冷冻电镜显示，BZQ能克服天然存在的S1螺旋氨基酸替换（苏氨酸替代天冬酰胺），这一发现为应对田间耐药性提供了结构基础。类似地，环八缩肽类（cyclooctadepsipeptides）药物依蒙菌素（emodepside）通过激活SLO-1钾通道的新机制，解决了传统药物对隐杆线虫双latrophilin（lat）突变体无效的难题。

【跨物种应用的转化医学】
研究特别指出，动物健康领域先导化合物如依蒙菌素，现已成为治疗人类盘尾丝虫病（onchocerciasis）的候选药物。这种"动物到人类"的反向转化路径，弥补了人类寄生虫研究投入不足的缺陷。通过COST Action CA21111国际合作，研究者建立了涵盖疟原虫（Plasmodium spp.）、克氏锥虫（Trypanosoma cruzi）等病原体的多靶点筛选平台。

结论部分强调，抗寄生虫药物研发正进入"双轨并行"的新时代。一方面，表型筛选仍是发现新化学实体的基石；另一方面，靶向技术能精准解析异恶唑啉类等药物的变构位点（IRAC分类第30组）。这种协同策略不仅加速了动物用药的研发，更通过"同一个健康"（One Health）理念为人类寄生虫病防治储备武器库。随着SLO-1通道冷冻电镜结构等基础研究的突破，未来有望实现从经验筛选到理性设计的跨越，应对气候变化带来的寄生虫病大流行威胁。