DNA糖基化酶NEIL3过表达与子宫内膜癌低肿瘤免疫浸润及患者不良预后相关

本研究针对子宫内膜癌(EC)患者化疗耐药及预后差异的临床难题，揭示了DNA糖基化酶NEIL3过表达通过增加基因组不稳定性（如POLEhypermutation和TP53突变）、抑制肿瘤免疫原性（降低CD8+T细胞浸润）与免疫检查点分子（CTLA-4/PD-L1）表达，导致患者总生存期(OS)显著降低。该发现为EC免疫治疗靶点筛选和预后分层提供了新思路。

　　

子宫内膜癌作为最常见的妇科恶性肿瘤，早期患者预后良好，但晚期或复发患者常面临化疗耐药和生存期骤降的困境。近年来，分子分型（如POLE超突变型、微卫星不稳定型等）虽为治疗提供指导，但驱动基因NEIL3在EC中的作用机制尚不明确。Howard大学的研究团队通过TCGA数据分析，首次揭示NEIL3过表达通过"基因组不稳定性-免疫逃逸"双途径恶化EC预后的全新机制，相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究采用TCGA PanCancer RNA-seq数据（n=507），通过z-score分组（>0.5为高表达）、TIMER算法评估免疫浸润、ESTIMATE计算微环境评分，结合Kaplan-Meier生存分析和ROC曲线验证，系统解析了NEIL3的临床关联性。

【NEIL3过表达导致EC不良预后】
高NEIL3表达组肿瘤分级更高（G3/4，P<0.0001），患者5年OS降低至17%（vs低表达组80%），无进展生存期(PFS)显著缩短（P<0.05）。

【基因组不稳定性增强】
NEIL3高表达组突变负荷增加3倍（P<0.001），染色体不稳定性（非整倍性评分）和微卫星不稳定性(MSI)显著升高，且与POLE^exonuclease突变（17%）、TP53突变（38%）强相关。

【免疫微环境抑制】
高NEIL3肿瘤呈现"冷肿瘤"特征：免疫评分降低（P<0.01），CD8⁺T细胞（r=-0.223）、树突细胞浸润减少，而髓系抑制细胞(MDSC)增加（r=0.6）；先天免疫信号基因（STING1/IRF7）表达受抑，抗原呈递功能受损。

【诊断价值】
NEIL3的ROC曲线下面积(AUC)达82%，与TP53/POLA1突变联合检测可提升至83%，具备预后分层潜力。

该研究创新性提出NEIL3通过"突变累积-免疫逃逸"轴促进EC进展的假说：一方面，NEIL3过表达可能通过碱基切除修复(BER)通路中间产物堆积，导致复制叉崩溃和错误修复；另一方面，其抑制STING/干扰素通路，减少免疫细胞招募并下调PD-L1/CTLA-4表达，形成免疫抑制微环境。尽管机制需实验验证，但为EC免疫治疗耐药提供了新解释，NEIL3或成预后标志物和联合治疗靶点。