揭秘多粘菌素类药物肾毒性差异：CMS 与 CMS-E2的深度解析

多粘菌素甲磺酸盐（CMS）肾毒性严重影响其临床应用，CMS-E2被寄予低肾毒性厚望。研究人员探究二者药代动力学（PK）与肾毒性关系并比较毒性。结果显示 CMS-E2肾毒性显著更低。该研究为优化用药提供依据，助力临床合理选择药物。

　　在抗菌药物的世界里，多粘菌素类药物一直扮演着重要角色。多粘菌素甲磺酸盐（CMS）作为其中一员，自 20 世纪 50 年代末进入临床后，却因潜在的肾毒性和神经毒性，在 70 年代使用量大幅下降。然而，随着超级耐药菌的不断出现，多药耐药的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌感染日益增多，CMS 又重新成为治疗这些感染的 “最后一道防线”。但它较高的肾毒性发生率，如同悬在患者头顶的 “达摩克利斯之剑”，极大地限制了其临床应用。据统计，CMS 相关肾毒性的发生率可高达 48%，严重影响患者的治疗效果和生活质量。与此同时，研究发现多粘菌素 B 甲磺酸盐（CMS-E₂）有望成为降低肾毒性的新型药物，于是探究 CMS 和 CMS-E₂的药代动力学（PK）与肾毒性关系，以及比较二者毒性，变得至关重要。

为了解开这些谜团，复旦大学附属华山医院抗生素研究所、临床药理学重点实验室等机构的研究人员开展了深入研究。他们通过对大鼠进行实验，全面分析了血浆和肾脏中的药物浓度，最终得出结论：CMS-E₂在体内的肾毒性显著低于 CMS。这一发现意义重大，为未来临床优化用药提供了关键依据，有助于医生在治疗感染性疾病时，更好地平衡治疗效果和肾毒性风险，选择更安全有效的药物。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，采用液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）技术测定血浆和肾脏组织中 CMS、CMS-E₂及其活性成分的浓度；其次，利用自动生化分析仪检测血浆肌酐（CR）和血尿素氮（BUN）水平，以此评估肾脏损伤程度；最后，通过建立药代动力学 - 药效学（PK-TD）模型，深入分析血浆药物浓度与肾毒性生物标志物之间的关系。

研究结果

1. CMS 和 CMS-E₂及其活性成分在血浆中的药代动力学：研究发现，CMS-E₂在大鼠体内的最大耐受剂量（40mg/kg 粘菌素碱基活性（CBA））显著高于 CMS（20mg/kg CBA）。不同剂量组的 CMS 和 CMS-E₂在终末半衰期（t_1/2）和全身清除率 / 生物利用度（CL/F）等药代动力学参数上存在显著差异。相同剂量（20mg/kg CBA）下，CMS 的前药和活性形式的最大观测浓度（C_max）和药时曲线下面积（AUC_0-inf）均显著高于 CMS-E₂，且 CMS 的 t_1/2更长，CL/F 和分布容积 / 生物利用度（V_d/F）更低。
2. CMS/CMS-E₂及其活性成分在肾脏中的药代动力学：无论是前药还是活性形式，在肾脏中均有显著积累，尤其是粘菌素和粘菌素 B，在肾脏中的停留时间较长。肾脏中最大观测浓度（T_max）出现的时间比血浆晚，且肾脏与血浆的 C_max比值较高，表明药物在肾脏中有明显的富集。
3. 急性肾损伤评估：给予 CMS 和 CMS-E₂后，血浆 CR 和 BUN 水平随时间变化呈现出剂量依赖性升高，且存在滞后现象，即血浆中粘菌素或粘菌素 B 浓度达到峰值后，CR 和 BUN 才达到峰值。组织学检查也显示，肾损伤程度与药物剂量相关，高剂量组肾损伤持续时间更长。相同剂量（20mg/kg CBA）下，CMS 组的肾损伤指标（CR、BUN 升高幅度和半定量评分（SQS）最大值）均显著高于 CMS-E₂组。
4. 血浆 PK 与生物标志物的 PK-TD 建模：通过建立 PK-TD 模型，发现药物清除率降低与 CR 水平升高相关。CMS 和 CMS-E₂的 CR 滞后时间（T_lag）分别为 1.73±1.22h 和 1.83±1.05h，BUN 的 T_lag分别为 8.45±4.08h 和 11.9±9.46h。并且，CMS-E₂在效应室中粘菌素 B 浓度与 CR、BUN 的线性方程预测斜率显著低于 CMS。
5. 肾脏 PK 与 CMS 和 CMS-E₂肾损伤的关系：肾脏中粘菌素或粘菌素 B 的浓度与同期的 CR、BUN 值以及 SQS 呈线性相关，但与 CMS 或 CMS-E₂的浓度无关。CMS-E₂中肾脏粘菌素 B 浓度与 CR、BUN 的回归系数显著低于 CMS。

研究结论和讨论
本研究全面解析了 CMS 和 CMS-E₂的药代动力学 - 肾毒性关系，系统比较了二者的肾毒性特征。研究表明，药物诱导的肾毒性与肾脏组织中粘菌素 / 粘菌素 B 的浓度密切相关，而 CMS-E₂的肾毒性明显低于 CMS。这一结论为临床优化多粘菌素类药物治疗提供了有力支持，CMS-E₂有望成为更安全的治疗选择。同时，研究也指出 CMS 的药代动力学存在品牌差异，未来需要更多研究关注 CMS-E₂在不同情况下的药代动力学特征。此外，虽然研究揭示了 CMS 和 CMS-E₂的肾毒性差异，但 CMS 与多粘菌素 B 肾毒性的比较仍需更多临床和临床前研究，尤其是在有效浓度下的比较，以进一步明确临床用药的最佳选择。