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髓母细胞瘤（MB）是常见儿童恶性脑瘤，现有治疗副作用大。研究人员通过分析 MB 基因表达样本，构建调控网络。发现 BHLHE41 等为主要转录调控因子，还找到 8 个与患者预后相关的风险调控因子，为开发新疗法提供方向。
在儿童癌症的世界里，髓母细胞瘤（Medulloblastoma，MB）犹如一颗可怕的 “毒瘤”，严重威胁着孩子们的健康。它是儿童最常见的恶性脑瘤，约占所有儿童脑瘤的 20%。尽管现代医学在不断进步，手术、放疗和化疗等治疗手段也在持续发展，但这些治疗方法就像一把双刃剑，在对抗肿瘤的同时，也给孩子们带来了严重的副作用和高发病率。
更令人头疼的是，对于 MB 中具有高侵袭性的 3 组（Group 3，G3）和 4 组（Group 4，G4）亚组，其转录改变背后的调控机制还知之甚少。这就好比在黑暗中摸索，找不到正确的方向，严重阻碍了针对性疗法的开发。因此，寻找 MB 的关键转录调控因子，也就是主调控因子（Master Regulators，MRs），成为了医学研究领域亟待解决的重要问题。找到这些 “幕后黑手”，不仅可以揭示 MB 进展背后的失调通路，还可能发现潜在的治疗靶点，为孩子们带来新的希望。
来自巴西多所机构（如里约格兰德联邦大学、阿雷格里港儿童医院等）的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们通过一系列深入的研究，成功推断出 MB 的调控网络，并确定了多个关键的转录调控因子。这一研究成果意义非凡，为 MB 的治疗开辟了新的方向，有望开发出更有效、毒性更低的治疗方法，给众多深受 MB 困扰的患儿家庭带来曙光。该研究成果发表在《Scientific Reports》杂志上。
研究人员在开展这项研究时，主要运用了以下几种关键技术方法：首先，从基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）获取基因表达数据和临床数据，其中包括 763 例 MB 患者的肿瘤表达谱以及健康胎儿和成人小脑样本数据；接着，利用 RTN（Reconstruction of Transcriptional Networks）等 R/Bioconductor 软件包进行调控网络推断和主调控因子分析；还通过进行差异基因表达分析，构建亚组基因特征；最后运用多种分析方法，如富集分析、生存分析等，深入探究调控因子的功能和作用。
髓母细胞瘤主调控因子
研究人员通过构建 MB 调控网络，发现共形成了 1581 个调节子，涉及 1635 个转录因子（Transcription Factors，TFs）和 19615 个潜在基因靶点。针对 SHH、G3 和 G4 亚组，定义了基因特征，并通过主调控因子分析（MRA）分别推断出 51、82 和 77 个 MRs，其中有 20 个是三个亚组共有的。进一步分析发现，BHLHE41、RFX4 和 NPAS3 在所有亚组中最为显著。这三个 MRs 主要正向调节靶基因，但这些靶基因在肿瘤样本中却呈下调状态，表明它们在 MB 中可能受到抑制。同时，这三个 TFs 在 MB 亚组中的表达均低于成人和胎儿对照组。
风险主调控因子分析
通过多变量 Cox 回归分析，研究人员发现了 8 个与患者预后相关的风险主调控因子（Risk Master Regulators，RMRs），且它们均来自 G3 亚组。这 8 个 RMRs 分为两组，一组包括 REL、ZFAT、MYC 和 ZSCAN5A，高活性与不良预后相关；另一组包括 PAX6、ZNF157、ARNT2 和 HIVEP3，低活性与不良预后相关。从热图和关联图可以看出，两组 RMRs 对生存的影响相反，可能是由于它们对共享靶基因的调控方向不同。
风险主调控因子调控图
为了深入了解两组 RMRs 对生存影响不同的原因，研究人员构建了调控图。结果发现，高风险 RMRs 的调控作用与 G3 肿瘤样本中靶基因的表达一致，而低风险 RMRs 则相反。例如，高风险的 REL 正调控的 13 个靶基因在肿瘤样本中均上调，负调控的 32 个靶基因均下调；低风险的 ZNF157 正调控的 19 个靶基因在肿瘤中均下调，负调控的 4 个靶基因均上调，只有 NELL1 基因是个例外。
主调控因子区域及其生物学功能
研究人员通过拓扑分析，发现 MB 调控网络中有两个区域 MRs 显著富集，即 Cluster A 和 Cluster B，分别富含 G4 和 G3 调控因子。在 Cluster B 中还存在一个 Cluster C，富含三个亚组共有的 MRs。对这些区域调控的基因进行生物学过程富集分析发现，Cluster C 与髓鞘形成、神经胶质细胞发育等过程相关，Cluster B 也有类似富集，Cluster A 除了与神经元投射相关外，还涉及感觉系统相关过程。
研究人员成功构建了 MB 调控网络，确定了关键转录调控因子，如 BHLHE41、RFX4 和 NPAS3，它们可能具有肿瘤抑制作用。同时，发现了 8 个与患者预后相关的 RMRs，其活性和调控模式不同，对肿瘤进展的影响也不同。此外，还揭示了 MB 调控网络中不同区域 MRs 的生物学功能。这些研究成果为深入理解 MB 的发病机制提供了新的视角，所确定的转录调控因子有望成为潜在的生物标志物和治疗靶点，为开发针对 MB 的精准治疗策略奠定了基础。然而，研究仍存在一些需要进一步探索的地方，如 BHLHE41、RFX4 和 NPAS3 作为肿瘤抑制因子的具体生物学机制，以及 RMRs 影响患者生存的详细机制等。未来还需要更多的研究来验证和完善这些发现，推动 MB 治疗领域的发展，让更多患儿受益 。
