TLR2通过激活NLRP3炎症小体和MyD88/NF-κB信号通路促进糖尿病合并动脉粥样硬化进展的机制研究

本研究针对糖尿病合并动脉粥样硬化（DMA）治疗靶点匮乏的临床难题，通过临床样本分析与细胞/动物模型实验，揭示TLR2通过激活NLRP3炎症小体和MyD88/NF-κB通路驱动疾病进展。研究发现抑制TLR2可显著改善炎症和脂质沉积，为DMA的精准治疗提供新策略。

　　

糖尿病作为全球增长最快的代谢性疾病，预计到2045年将影响6.93亿成年人。其最严重的并发症之一是糖尿病合并动脉粥样硬化（DMA），这种血管病变由慢性高血糖引发的内皮功能障碍、氧化应激和炎症反应共同驱动。尽管现有疗法如降糖药和抗血栓治疗有一定效果，但无法有效阻断疾病进展。近年来，Toll样受体2（TLR2）在多种炎症性疾病中的作用备受关注，但其在DMA中的具体机制尚未阐明。

湖北医药学院附属人民医院的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究中，通过临床队列、细胞模型和动物实验三层次研究，首次证实TLR2通过双重机制——激活NLRP3炎症小体（NOD样受体蛋白3炎症复合体）和MyD88（髓样分化因子88）/NF-κB（核因子κB）信号通路——促进DMA进展。研究团队收集30例DMA患者血清样本，建立高糖联合氧化低密度脂蛋白（oxLDL）诱导的人心脏微血管内皮细胞（HCMECs）模型，并采用高脂饮食联合链脲佐菌素（STZ）构建糖尿病小鼠模型。关键技术包括流式细胞术检测细胞焦亡、Western blot分析蛋白表达、免疫共沉淀验证TLR2-MyD88相互作用，以及腺相关病毒（AAV）介导的TLR2基因沉默。

研究结果显示：临床样本中DMA患者TLR2表达显著升高（ROC曲线下面积0.7789），且高表达组患者收缩压、甘油三酯等指标更差。体外实验证实TLR2过表达导致HCMECs活力下降（CCK-8检测）、焦亡率升高（caspase-1活性检测），伴随NLRP3、GSDMD-N（消皮素D-N端）等焦亡相关蛋白及IL-1β/IL-18炎症因子释放增加。机制上发现TLR2与MyD88直接结合，并通过泛素-蛋白酶体系统调控MyD88稳定性，激活NF-κB信号。动物实验显示AAV-shTLR2处理可减少主动脉脂质沉积（油红O染色）和血清炎症因子水平。

讨论部分指出，该研究首次阐明TLR2在DMA中的双重作用机制：既通过NLRP3炎症小体诱发细胞焦亡，又通过MyD88/NF-κB通路加剧炎症反应。值得注意的是，NF-κB抑制剂BAY 11-7082能逆转TLR2过表达的有害效应，而蛋白酶体抑制剂MG132可阻断TLR2对MyD88的稳定作用。这些发现不仅解释了糖尿病加速动脉粥样硬化的分子基础，还为开发TLR2靶向疗法（如小分子抑制剂或基因沉默策略）提供了理论依据。研究局限性包括临床样本量较小、未采用蛋白质组学全面分析相互作用网络等，未来需开展TLR2特异性抑制剂的临床前评估。