数字集成临床试验于临床护理的探索：PROSPECTOR 研究成果揭晓

本文聚焦 PROSPECTOR 随机可行性研究，评估在电子病历（EPR）中运用数字临床试验基础设施开展临床整合随机比较有效性试验的可行性。研究表明该整合安全可行，但也存在技术和实施等方面的局限，为后续研究提供了重要参考。

　　

引言

循证医学是现代医疗体系中临床决策的公认范式，但随机对照试验成本高昂且实施困难，许多常规治疗缺乏有效性证据。临床决策的差异影响未得到充分研究，而电子病历（EPR）的发展为研究治疗效果提供了契机。将临床试验基础设施嵌入 EPR，能并行于常规护理开展试验，具有诸多优势，且符合学习健康系统（LHS）的理念。然而，将研究融入临床护理面临技术开发、部署及患者同意等挑战。PROSPECTOR 可行性研究探索了一种新的 LHS 设计，评估在 EPR 中运用数字临床试验基础设施开展临床整合随机比较有效性试验的可行性，研究围绕镁补充预防重症监护中新发心房颤动展开，比较宽松和限制两种镁补充策略，并评估两种电子即时护理随机化（ePOCR）提示设计。

目标

主要目标是评估未来利用 EPR 中的数字临床试验基础设施开展明确的临床整合随机比较有效性试验的可行性，从数字试验系统各要素的技术成功、ePOCR 提示有效随机化治疗的能力以及系统设计原则对临床医生的可接受性等方面判断。次要目标是比较两种 ePOCR 提示设计，确定哪种更有效且对临床护理干扰最小。

方法

1. 设计：这是一项单中心、混合方法的可行性研究，评估数字临床试验基础设施在比较有效性研究问题背景下的实施情况，尤其评估两种 ePOCR 提示设计。研究过程对方案进行了一些修改。同时开展了半结构化访谈，评估研究设计的可接受性并探索镁补充的数字工作流程。
2. 伦理与管理：研究获批准、注册并受监管，数据存储在医院 IT 基础设施内。
3. 研究人群：在伦敦大学学院医院 NHS 信托的四个重症监护病房开展，招募 18 岁以上择期手术且术后入住重症监护病房的患者，经临床团队和研究团队沟通，患者签署书面同意书参与。入组后，数字试验系统根据血清镁实验室结果对患者进行资格筛查，满足条件则向临床医生显示 ePOCR 提示。
4. 干预措施
   • ePOCR 提示：评估两种设计，均为临床医生提供患者参与试验、血清镁结果及建议行动等信息。“轻推（nudge）” 设计简单指示是否补充镁，“偏好（preference）” 设计让临床医生选择偏好行动，无偏好时可遵循随机化行动。两种提示通过相同路径显示，随新血清镁结果重复资格筛查和提示部署过程。
   • 镁补充策略：参与者随机分配到宽松（血清镁 <1.0 mmol/L 时补充）或限制（血清镁 < 0.75 mmol/L 时补充）镁补充策略组，血清镁 < 0.5 mmol/L 或> 1.5 mmol/L 时抑制提示。临床团队决定镁补充的频率、途径和剂量并记录在 EPR 中。
   • 联合干预：临床医生参与半结构化访谈，参与者由数字系统分两步随机化，先随机分配 ePOCR 提示设计，再随机分配镁补充策略，研究团队在部署后分析时才知晓分配情况，临床医生知晓两种随机化，但镁行动不直接显示分配策略。随机化和资格检查系统基于 Epic Systems 的 “最佳实践咨询” 架构构建。
   
   
5. 结果测量：可行性由试验管理组从数字试验系统技术组件性能、安全性、临床医生定性反馈和试验实施方面进行判断。通过观察临床医生在规定观察窗口内的行动评估 ePOCR 提示随机化治疗的有效性，定义了一致性标准。同时从 EPR 中提取参与者相关数据。
6. 分析：原计划用 X²检验比较提示有效性，但因提示数量少未进行正式统计检验，仅呈现描述性数据和个体参与者汇总数据示例。
7. 患者和公众参与：研究设计参考了患者和公众焦点小组的意见，研究结果将通过网站传播并用于指导未来相关活动。

结果

1. 参与者流程：206 名患者接受筛查，173 名被排除，主要因术前无法获得书面同意。33 名患者被邀请同意参与，最终 23 名同意，其中 11 名被随机化。未随机化的主要原因是术后未入住重症监护病房和妊娠检测阳性。
2. 患者数据：随机化患者的平均血清镁为 0.93 mmol/L，54% 的患者接受了镁补充，补充后多数患者血清镁升高，未补充者多数血清镁降低。
3. ePOCR 提示：共部署 47 个 ePOCR 提示，其中 33 个为轻推设计，14 个为偏好设计。提示部署正确，平均显示时间为 86 分钟，多数在 2 小时内被查看。总体一致性率为 68%，轻推提示为 61%，偏好提示为 86%。
4. 不良事件：11 名随机化患者中 1 名出现新发心房颤动，未发生与研究参与相关的严重不良事件。
5. 临床医生访谈：21 名临床医生参与访谈，对 Epic EPR 系统总体评价积极，但对最佳实践咨询多有负面评价，对研究设计和 ePOCR 提示态度不一，部分临床医生理解和沟通研究前提存在困难，部分则认为有助于参与研究和改善护理。

讨论

1. 技术可行性：研究成功在临床工作流程中实施 ePOCR 系统，可重复且潜在可扩展，自动筛查和随机化系统成功运行，但存在技术局限，如提示与临床工作流程整合不足、无法关联提示与个体临床医生、无法手动重新触发提示。其他研究采用不同随机化方法，如聚类随机化、定制随机化系统等，可为未来研究提供参考。
2. 试验实施：参与者招募困难，手动筛查和书面知情同意流程繁琐，导致大量患者因无法获得同意被排除，且术后未入住重症监护病房的患者造成资源浪费。改变同意模式可能解决这些问题，如采用替代的轻量级同意方法、选择退出同意框架或口头即时护理同意等。
3. 灵活随机化：虽样本量小无法直接比较 ePOCR 设计，但两种设计均产生随机化事件，不过该方法存在治疗污染和临床医生不依从问题，同时研究设计理念复杂，可能影响经验不足的团队成员参与。
4. 可接受性和风险：研究围绕低风险治疗问题设计，对临床护理干扰小。数字试验系统设计规避风险，但在现场部署前需严格测试，可采用分阶段方法并结合临床医生反馈。目前尚不清楚利益相关者对低风险治疗问题替代同意方法的接受程度，需更多测试案例。

结论

数字嵌入、临床整合的随机试验方法在研究重症监护中常见、低风险、证据不足的治疗方面技术可行，但在用于确定性试验前，实施设计存在的局限性需进一步改进和评估，尤其是将随机化整合到临床工作流程的方法。目前的招募和同意机制也是广泛实施的障碍，相关研究正在评估低风险临床试验修改同意机制的可行性。尽管面临挑战，但创新和改进数字临床试验设计意义重大，有助于降低成本、扩大参与度，为临床决策和改善患者护理提供更多证据。