基于流线型氧化锌水凝胶调控干细胞分化与细胞外基质稳态促进雄性大鼠软骨修复的研究

为解决骨关节炎(OA)中细胞外基质(ECM)稳态失衡导致的软骨退化难题，天津大学研究团队开发了一种MMP响应性流线型氧化锌(str-ZnO)水凝胶递送miR-17-5p的联合治疗系统。该研究通过Zn2+招募骨髓间充质干细胞(BMSCs)促进ECM合成，同时miR-17-5p靶向抑制MMP13/ADAMTS5降解酶，实现了ECM合成与分解代谢的再平衡。该成果为OA治疗提供了新型靶向策略，发表于《Nature Communications》。

　　

骨关节炎作为全球致残率最高的慢性疾病，其核心病理特征是关节软骨的进行性退化。由于软骨缺乏血管和神经支配，自我修复能力极其有限，现有治疗方法如关节腔注射和微骨折手术难以恢复软骨结构和功能。更关键的是，软骨中占干重90%的细胞外基质(ECM)在OA进展中会出现合成代谢与分解代谢失衡，导致基质降解加速。虽然调控ECM稳态被视为根本治疗策略，但如何同时促进软骨再生和抑制基质降解酶活性仍是重大挑战。

针对这一难题，天津大学Li Nan团队设计了一种创新性的联合治疗系统——流线型氧化锌(str-ZnO)复合水凝胶(str-ZPM Gel)。该系统整合了三大功能模块：MMP响应性GelMA水凝胶作为基质实现局部缓释、str-ZnO作为基因载体并激活成软骨分化通路、miR-17-5p靶向抑制分解代谢酶。研究成果发表于《Nature Communications》，为OA治疗提供了多靶点协同干预的新范式。

研究采用的关键技术包括：流线型ZnO纳米颗粒的合成与表征、MMP响应性水凝胶的制备与药物释放动力学分析、纳米颗粒轨迹追踪技术(NTA)评估流体力学特性、qRT-PCR/Western blot检测ECM相关基因表达、micro-CT分析软骨下骨重塑，以及大鼠OA模型的体内治疗效果评价。

Preparation and characterization of str-ZnO NPs and str-ZPM Gel
研究团队通过非水氨解法合成具有独特流线形貌的ZnO纳米颗粒，其长宽比约4.0，表面经PEI修饰后形成正电荷载体。该载体在质量比5:1时可完全包裹miR-17-5p，凝胶电泳显示无游离miRNA条带。复合水凝胶在MMP环境下呈现缓释特性，48小时内miR-17累积释放达71%。

High-curvature str-ZnO modulates hydrogel rheological behavior
与传统球形ZnO相比，高曲率str-ZnO使水凝胶粘度降低43%，扩散系数提升至3.2μm²/s。流变学测试表明，0.5% str-ZnO使储能模量(G')提升1.6倍，压缩模量达0.76 MPa，能承受243.3%的剪切应变，展现出优异的注射性能和机械强度。

Str-ZPM Gel facilitates gene transfection in vitro and extends the effect in vivo
体外实验显示str-ZnO转染效率是球形颗粒的3.5倍，细胞内吞速率提高2.1倍。大鼠体内荧光原位杂交(FISH)证实，植入4周后str-ZPM Gel组miR-17表达仍显著高于对照组，且能有效抑制IL-1β诱导的MMP13/ADAMTS5上调。

str-ZPM Gel maintains ECM homeostasis by promoting BMSCs chondrogenic differentiation and suppressing catabolism
RNA测序发现str-ZPM Gel特异性调控1438个差异基因，GO分析显示其富集于ECM组成和细胞粘附通路。Western blot证实Zn²⁺通过激活Ihh/PTHrP信号促进BMSCs向SOX9⁺软骨细胞分化，而miR-17-5p可特异性抑制分解代谢酶表达。

str-ZPM Gel induces BMSCs recruitment and rescues OA cartilage degeneration in rats
体内实验显示，植入14天后CD90⁺/CD44⁺ BMSCs在缺损区形成簇状聚集。8周时micro-CT显示str-ZPM Gel组骨赘体积减少67%，组织学评分显示新生软骨厚度达正常组织的89%，弹性模量(0.40 GPa)接近天然软骨水平。

该研究首次揭示流线型纳米颗粒形态学优势对水凝胶力学性能和基因递送效率的双重提升作用。通过仿生设计实现Zn²⁺促合成与miRNA抗分解的时空协同，为OA治疗提供了"一箭双雕"的创新策略。值得注意的是，研究采用的均为临床转化可行性高的组分：FDA已批准的GelMA基质、生物相容性ZnO载体和内源性miRNA药物，这为后续临床应用奠定基础。未来研究可进一步优化水凝胶交联方式，并在大型动物模型中验证长期疗效，推动该技术向临床转化迈进。