Mapping pesticide-induced metabolic alterations in human gut bacteria：农药如何 “搅动” 肠道菌群代谢，影响人体健康？

农药广泛使用引发健康担忧，研究人员针对其对肠道菌群代谢影响展开研究。他们发现农药影响肠道细菌生长、代谢，构建了相关网络。该研究揭示了农药影响宿主健康机制，为后续研究提供了重要依据。

　　在当今世界，农药就像一把双刃剑。一方面，它为满足全球日益增长的粮食需求、提升农产品质量立下了汗马功劳；但另一方面，其在土壤、水和空气中残留，通过饮食、饮水或职业接触进入人体，引发了人们对健康风险的重重担忧。胃肠道作为抵御病原体和毒素的 “前沿阵地”，同时也是农药进入人体的主要场所，肠道内居住着约 100 万亿微生物细胞组成的庞大菌群，它们与人体维持着互利共生的关系，对人体的食物消化、营养吸收、免疫功能和神经行为等至关重要。一旦肠道菌群平衡被打破，就如同多米诺骨牌倒下，一系列健康问题可能接踵而至，糖尿病、哮喘、肥胖症、阿尔茨海默病甚至癌症都与之相关。

此前，虽然有研究关注到农药与人体慢性疾病之间的联系，主要聚焦于氧化应激机制，但对于农药对肠道菌群的毒性影响，大多数研究还停留在观察菌群组成的定性或定量变化上，肠道菌群对各种农药的代谢反应仍是一个亟待探索的 “神秘地带”。为了揭开这个谜团，来自美国俄亥俄州立大学等研究机构的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员运用了多种关键技术方法。在体外实验中，他们选取了 18 种农药和 17 种代表性人类肠道细菌，通过测定细菌生长曲线评估生长速率，利用部分最小二乘法判别分析（PLS - DA）研究农药对细菌生长的抑制或促进作用；采用组合池策略结合气相色谱 - 三重四极杆质谱（GC - QQQ MS）检测农药生物积累，运用超高效液相色谱 - 四极杆轨道阱质谱（UPLC - QE Orbitrap MS）进行代谢组学和脂质组学分析。在体内实验中，构建了小鼠模型，对小鼠进行抗生素处理、细菌移植和农药暴露，通过 16S rRNA 测序分析微生物组成，利用多种检测技术分析不同样本中的代谢物和脂质。

研究结果

1. 物种特异性肠道细菌对农药的反应网络：研究人员发现不同肠道细菌对农药的反应大相径庭。在 0.05 - 1μg/mL 的农药浓度范围内，一些细菌如 B. stercoris 和 E. lenta 等会因农药暴露而生长促进，而 B. vulgatus 和 B. ovatus 等则生长受抑制。PLS - DA 分析表明，农药对细菌生长的影响存在剂量依赖性，如 4,4′ - DDE 在不同浓度下对不同细菌的生长影响各异。同时，肠道细菌能够生物积累农药，其中 8 种检测到的农药属于持久性有机污染物或内分泌干扰化学物质，部分细菌如 C. bolteae 和 B. ovatus 对多种农药的累积量超过 10% ，这一结果有助于解释农药在人体中残留的现象。
2. 绘制农药 - 肠道微生物组 - 代谢物相互作用图谱：通过高通量代谢组学分析，研究人员发现农药暴露后，肠道细菌的内源性代谢物发生显著变化。6 种高度农药敏感的肠道细菌（如 B. ovatus、B. uniformis 等）在代谢物数量上变化最为明显。农药影响的代谢途径涉及 40 种，包括氨基酸代谢、碳水化合物代谢等重要途径，其中嘧啶代谢、嘌呤代谢等 5 种途径受影响最大。此外，农药还会影响色氨酸代谢、丙酸代谢和胆汁酸代谢，导致吲哚及其衍生物、短链脂肪酸（SCFAs）和胆汁酸（BAs）的产生失调，进而可能调节宿主的免疫和炎症反应。研究还识别出与特定细菌相关的代谢物，为通过代谢物谱检测肠道菌群异常提供了可能。
3. 发现农药 - 肠道微生物组 - 脂质相互作用：肠道微生物组可产生具有结构和信号功能的生物活性脂质，影响宿主代谢和免疫。研究人员进行的脂质组学分析显示，农药暴露会引起肠道细菌脂质分子的广泛变化。在脂质类别层面，甘油磷脂（GPs）和甘油酯（GLs）变化最为显著，与 B. stercoris、C. scindens 等特定细菌相关；在脂质类层面，农药显著影响酰基肉碱（CAR）、二酰甘油（DG）等多种脂质。饱和脂肪酸 C20:0 和奇数链脂肪酸（OCFAs）如 C15:0、C17:0 等在农药暴露后变化明显，可能成为肠道细菌受农药影响的敏感生物指标。农药还可能通过影响某些肠道细菌（如 B. stercoris）中脂质 A 或脂多糖（LPS）的水平，间接影响宿主免疫系统。
4. 农药在体内驱动肠道微生物和宿主代谢的变化：研究人员选取 B. ovatus 和 4,4′ - DDE 构建小鼠模型进行体内研究。结果显示，4,4′ - DDE 暴露后，小鼠肠道微生物组成发生显著变化，虽然体重变化不明显，但在小鼠器官和组织中检测到 4,4′ - DDE。B. ovatus 相关的代谢物在小鼠组织中被检测到，且添加 B. ovatus 影响了宿主的脂质代谢，增加了肝脏、大脑和肠道中的直链 SCFAs 和次级 BAs，通过调节 Toll 样受体 4（TLR4）/ 核因子 κB（NF - κB）炎症信号通路，减轻了炎症反应，降低了脂质过氧化标志物丙二醛（MDA）水平，表明肠道微生物代谢物在体内可调节宿主免疫系统。

研究结论与讨论

这项研究揭示了农药对肠道细菌生长和代谢的显著影响。农药不仅破坏了单个肠道细菌的生长平衡，还通过影响肠道菌群的代谢活动，引发一系列复杂的生物效应。肠道微生物衍生的生物活性脂质如 SCFAs、BAs 等在调节炎症、代谢等生理过程中发挥关键作用，而本研究对农药暴露后肠道细菌脂质的系统分析，填补了微生物 - 脂质特定数据集的空白，为理解肠道微生物脂质在人类健康中的作用提供了重要线索。

此外，研究结果为比较识别生物标志物和制定预防策略提供了宝贵资源，有助于深入理解农药暴露后肠道细菌与宿主之间的相互作用。然而，由于人类肠道菌群的复杂性和环境污染物的多样性，本研究仅聚焦于部分肠道细菌和农药，未来研究需要整合多组学方法，进一步探索肠道菌群 - 宿主共代谢在不同健康和疾病状态下的作用，以更全面地揭示肠道菌群在人类健康受环境污染物影响时的角色。