综述：钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂作为一种新型衰老疗法

本文聚焦钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂，阐述其在衰老相关疾病治疗中的潜力。该抑制剂不仅能降糖，还在心血管、肾脏疾病等方面有保护作用。研究表明，它可抑制细胞衰老，通过多种机制发挥抗衰效果，为相关疾病治疗带来新希望。

　　

引言

细胞衰老指细胞永久停止增殖与生长的状态。随着年龄增长，衰老细胞在组织器官中不断积累，它们会分泌促炎的衰老相关分泌表型（SASP），进而引发多种慢性疾病。针对衰老细胞或其 SASP 的衰老疗法（senotherapeutic，包括 senolytic 和 senomorphic 策略），正成为延长健康寿命、治疗年龄相关疾病的新方向。钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂是一类新型抗糖尿病药物，除了降低血糖，它在心血管和肾脏疾病方面展现出保护作用，近年来还发现其具有抑制细胞衰老的特性，有望成为一种新型的衰老疗法。

细胞衰老与 SGLT2 抑制剂概述

20 世纪 60 年代，Hayflick 和 Moorhead 发现人类成纤维细胞的增殖能力有限，这种现象被称为复制性衰老，与端粒缩短或损伤、细胞周期抑制剂（如 p53/p21^Cip1/Waf1、p16^INK4a）激活有关。衰老在肿瘤抑制、胚胎发育和伤口愈合等过程中发挥重要调节作用，但衰老细胞会通过分泌 SASP 营造促炎微环境，影响邻近细胞，加速组织器官衰老，引发心血管疾病、糖尿病、癌症和代谢综合征等多种慢性疾病。

SGLT2 抑制剂作用于肾脏近端小管的 SGLT2，抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，从而降低血糖水平。多项临床试验表明，它在心血管和肾脏疾病治疗中效果显著，如 EMPA-REG OUTCOME 试验显示恩格列净（empagliflozin）可降低 2 型糖尿病患者的主要心血管疾病事件和心力衰竭住院风险；CANVAS 和 DECLARE-TIMI 58 试验分别证实卡格列净（canagliflozin）和达格列净（dapagliflozin）能降低 2 型糖尿病合并心血管疾病患者的心血管死亡或心力衰竭住院风险；在慢性肾脏病患者中，达格列净可降低肾脏或心血管原因导致的死亡风险。SGLT2 抑制剂的这些益处可能独立于血糖控制，其机制可能与减轻体重、降低血压、抑制 Na⁺/H⁺交换器、减轻炎症和氧化应激、促进尿液中葡萄糖排泄导致热量净损失等有关。

SGLT2 抑制剂与糖尿病及衰老的关系

糖尿病是细胞衰老的触发因素，与年龄相关的心血管和肾脏疾病密切相关，同时 SASP 也可能促进 2 型糖尿病的发展，因此 2 型糖尿病被认为既是衰老的原因，也是衰老的结果。高血糖可通过刺激活性氧（ROS）产生、促进晚期糖基化终末产物（AGEs）积累和 DNA 损伤等途径，诱导多种细胞（如人脐静脉内皮细胞 HUVECs、人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞等）衰老，表现为衰老相关 β - 半乳糖苷酶（SA-β-gal）、p21 和 p16^INK4a等衰老标记物表达增加。

SGLT2 抑制剂的多方面作用及机制

1. 对细胞衰老的影响
   • 内皮衰老：衰老的内皮细胞会导致内皮功能障碍，引发心血管疾病，高血糖可促进内皮细胞衰老。SGLT2 抑制剂可增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）介导的一氧化氮（NO）生物利用度，改善血管舒张功能，调节内皮细胞增殖、迁移和分化，减轻内皮细胞衰老。其作用机制与激活 AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）和沉默信息调节因子 1（SIRT1）信号通路、抑制 ROS 产生和炎症反应有关。在多种细胞模型（如 H₂O₂诱导的 HUVECs 衰老、db/db 小鼠的血管衰老等）中，SGLT2 抑制剂都能有效降低衰老标记物表达，减轻炎症反应。
   • 心血管衰老：衰老会导致心血管系统结构和功能受损，衰老细胞在心脏和血管中积累，引发心血管疾病。SGLT2 抑制剂可改善心肌功能，减少心肌细胞衰老和纤维化。在高糖诱导的心脏基质细胞衰老模型中，恩格列净可逆转 SA-β-gal 阳性细胞和磷酸化 p38（Phospho-p38）增加、pAkt 蛋白表达降低的现象；在糖尿病心肌病小鼠模型中，恩格列净可减轻心肌细胞凋亡、纤维化、自噬和衰老，抑制自噬过度激活。此外，SGLT2 抑制剂还能改善化疗药物（如多柔比星）诱导的心脏毒性，其机制与调节 STAT3 信号通路有关。
   • 动脉僵硬：血管衰老与动脉僵硬相关，SGLT2 抑制剂可减轻年龄相关的动脉僵硬。在老年小鼠实验中，恩格列净治疗可降低肠系膜动脉和胸主动脉的僵硬程度，减少 F - 肌动蛋白含量和 ROS 合成，降低主动脉中 I 型胶原蛋白和转化生长因子 -β（TGF-β）水平。其作用机制可能与减少氧化应激、激活特定受体信号通路有关，但具体机制仍需进一步研究。
   • 肾脏衰老：衰老与糖尿病肾病的发生发展相关，衰老的近端肾小管细胞会促进糖尿病肾病的发展。SGLT2 抑制剂可抑制高糖诱导的肾小管上皮细胞衰老，降低衰老标记物和 SASP 因子表达，减少 DNA 损伤。在不同的糖尿病肾病模型（如 STZ 糖尿病小鼠、2 型糖尿病小鼠等）中，SGLT2 抑制剂（如达格列净、卡格列净）都能有效减轻肾脏衰老，其机制可能与酮体诱导的 NRF2 激活、抑制 mTORC1 等有关。
   • β 细胞衰老：2 型糖尿病与胰岛素抵抗和 β 细胞损伤有关，β 细胞衰老也会促进 2 型糖尿病的发展。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，达格列净与罗格列酮联合使用可显著减少胰腺中 p16^INK4a阳性细胞，提示 SGLT2 抑制剂与胰岛素增敏剂联合使用可能改善 β 细胞功能，预防 β 细胞衰老。
   • 干细胞和祖细胞衰老：随着年龄增长，干细胞和祖细胞的再生能力下降，衰老的干细胞 / 祖细胞会导致组织修复缺陷和器官功能障碍。在人骨髓间充质干细胞（MSCs）中，恩格列净可促进细胞增殖和迁移，抑制衰老，改善心肌梗死后的心脏功能；在 2 型糖尿病患者中，恩格列净可增加循环中的促血管生成祖细胞，减少促炎粒细胞前体，改善血管修复能力；此外，恩格列净还能减轻辐射诱导的造血干细胞损伤，提示 SGLT2 抑制剂可能对干细胞 / 祖细胞衰老有抑制作用。
   • 脂肪组织和肝脏：在糖尿病 db/db 小鼠模型中，SGLT2 抑制剂 TA - 1887 可减少内脏白色脂肪组织的炎症、氧化应激和细胞衰老；恩格列净可下调肝脏和白色脂肪组织中 p21^Waf1的 mRNA 表达，减轻肝脏衰老，其机制与激活 PI3K/AKT、AMPK/SIRT1 信号通路，下调 NF - κB 有关。
   • 骨骼肌：在自然衰老小鼠模型中，恩格列净可改善骨骼肌功能，抑制纤维化，调节 AMPKα/TGF - β1/Smad 信号通路，提示 SGLT2 抑制剂可能对骨骼肌衰老有改善作用。
   
   
2. 与 SIRT1 的关系：SIRT1 是一种 NAD⁺依赖的去乙酰化酶，在细胞衰老和衰老相关疾病中起重要作用。SGLT2 抑制剂可通过激活 SIRT1/AMPK 信号通路减少氧化应激，改善细胞衰老。在多种细胞和组织模型（如内皮细胞、心肌细胞、肾脏细胞等）中，SGLT2 抑制剂都能增加 SIRT1 表达，减轻衰老相关变化，且这些作用可被 SIRT1 抑制剂部分抑制。

未来展望

SGLT2 抑制剂具有抗炎、抗氧化和抗细胞衰老的作用，有望成为预防和治疗心血管疾病、慢性肾脏疾病和 2 型糖尿病等衰老相关疾病的潜在疗法。已有研究表明，卡格列净和恩格列净可延长雄性小鼠的寿命，但卡格列净对雌性小鼠寿命的影响存在差异，提示可能存在性别特异性差异。与二甲双胍相比，SGLT2 抑制剂可能具有更优越的抗衰效果，因其具有多效性。然而，目前 SGLT2 抑制剂作为衰老疗法仍处于研究阶段，需要更多的临床研究来确定其安全性、有效性和作用机制。未来研究应综合运用动物体内模型、人体细胞体外模型、先进数字技术和计算机建模等手段，深入探究 SGLT2 抑制剂与衰老相关疾病的关系，开展深度表型分析，确定循环和组织中的衰老生物标志物表达，进行亚组分析以明确性别和种族差异，为设计和开展可靠的临床试验提供依据，推动 SGLT2 抑制剂在衰老相关疾病治疗中的应用。