铜死亡相关长链非编码RNA风险模型：预测口腔鳞癌预后及指导免疫治疗的新策略

为解决口腔鳞癌(OSCC)患者预后预测难题，南通大学附属医院团队通过TCGA数据库筛选出4个铜死亡相关lncRNA(CRLs)，构建了新型预后风险模型。该研究证实STARD4-AS1等CRLs可显著影响OSCC细胞增殖迁移能力，模型能有效区分高低风险组（AUC=0.826），并揭示免疫微环境差异与药物敏感性特征，为OSCC个体化治疗提供新靶点。

　　

口腔鳞状细胞癌(OSCC)占口腔癌病例的90%，尽管手术和放化疗技术不断进步，患者5年生存率30年来始终徘徊在50%左右。这种治疗困境背后，是肿瘤异质性和缺乏有效预后标志物的双重挑战。近年来，铜死亡(cuproptosis)作为一种铜依赖性细胞死亡新机制崭露头角，其通过结合三羧酸循环(TCA)脂化组分诱发细胞死亡的特性，为癌症治疗带来新希望。与此同时，长度超过200nt的长链非编码RNA(lncRNA)被证实可调控肿瘤增殖、转移等多重生物学过程，但铜死亡相关lncRNA(CRLs)在OSCC中的作用仍是未解之谜。

南通大学附属医院的研究团队在《Discover Oncology》发表的研究中，通过整合TCGA数据库和实验验证，首次构建了基于CRLs的OSCC预后预测模型。研究采用TCGA-OSCC队列的72例样本，通过"limma"包筛选1430个CRLs（|corFilter|>0.4，p<0.001），经LASSO和Cox回归最终确定AC068700.1、AC114763.1、STARD4-AS1和AC106900.1四个关键lncRNA。技术路线涵盖差异表达分析、生存分析、免疫浸润评估（ssGSEA）和药物敏感性预测（pRRophetic算法），并利用qPCR和Transwell实验进行体外验证。

3.1 铜死亡相关lncRNA的鉴定与验证
研究通过基因共表达网络揭示STARD4-AS1与19个铜死亡基因的显著关联。qPCR证实该lncRNA在OSCC细胞系(SCC9、CAL27)和20对临床样本中均低表达，与保护性因子作用一致。

3.2 预后模型的构建
风险评分公式：风险评分=3.2708×AC068700.1+1.6689×AC114763.1-1.7086×STARD4-AS1+0.7335×AC106900.1。多因素Cox分析显示风险评分和T分期是独立预后因素（p<0.05）。

3.3-3.4 模型验证与临床价值
时间依赖性ROC曲线显示1年、3年AUC分别为0.826和0.801，显著优于传统临床参数。Nomogram预测模型校准曲线显示理想一致性。

3.5 肿瘤突变负荷分析
低TMB合并高风险评分患者预后最差（p<0.01），提示模型可补充TMB的预后预测价值。

3.6-3.7 功能机制探索
GSVA分析揭示高风险组富集于糖酵解和缺氧通路，GO/KEGG显示差异基因涉及细胞外基质重构和PI3K-AKT通路。

3.8 免疫治疗指导价值
高风险组PD-L1和LAG-3表达升高（p<0.05），且对γ-分泌酶抑制剂Z-LLNle-CHO更敏感（IC₅₀降低2.3倍）。

3.9 功能实验验证
敲低STARD4-AS1使CAL27和SCC9细胞增殖率提升47%（CCK-8，p<0.01），迁移能力增强2.1倍（Transwell）。

这项研究开创性地将铜死亡机制与lncRNA调控网络结合，不仅提供了超越传统TNM分期系统的预后工具，更揭示了STARD4-AS1等CRLs通过调控肿瘤能量代谢影响OSCC进展的新机制。发现的Z-LLNle-CHO敏感性差异，为临床实施风险分层治疗提供了药物选择依据。未来研究可进一步探索CRLs调控铜死亡的具体分子途径，以及其与免疫检查点抑制剂的协同治疗潜力。