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这篇综述聚焦载脂蛋白 C1（Apoc1）在癌症中的作用。Apoc1 在多种癌症中高表达，与不良预后相关。它通过激活上皮 - 间质转化（EMT）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路促进癌症进展，有望成为癌症治疗新靶点。
1. 背景
癌症已成为全球重大健康问题。2022 年，全球约有 1998 万新增癌症病例和 974 万癌症死亡病例。癌症的进展与基因表达失调密切相关，载脂蛋白 C1（Apoc1）作为癌基因在多种癌症中被广泛研究，但目前对其与癌症关联的研究仍存在不足。本综述旨在阐明 Apoc1 在癌症进展中的生物学作用、相关信号机制及其对患者预后的影响，为癌症治疗提供新的思路。
2. Apoc1 的生物学作用
Apoc1 在脂质代谢调节中发挥作用，它可抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）活性、影响胆固醇酯转移蛋白（CETP）活性，进而影响极低密度脂蛋白（VLDL）代谢和高密度脂蛋白（HDL）成熟，还可能间接影响炎症和免疫过程，与心血管疾病、病毒感染、认知功能等也有关联。在癌症发展过程中，Apoc1 起着至关重要的作用。
- Apoc1 在细胞生长中的作用：在肿瘤生长过程中，Apoc1 促进癌细胞增殖，抑制其表达则可抑制增殖并诱导凋亡。在卵巢癌（OV）中，降低 Apoc1 表达会阻碍细胞生长；乳腺癌（BC）细胞中，高表达的 Apoc1 与增殖和集落形成能力增加相关；宫颈癌（CC）中，Apoc1 作为癌基因，其敲低可抑制细胞增殖并促进凋亡；结直肠癌（CRC）中，沉默 Apoc1 会减少集落形成，诱导细胞周期停滞和凋亡；胰腺癌（PC）、肝癌（HCC）、食管癌（ESCA）、胃癌（GC）、胶质瘤、肾癌（RCC）、透明细胞肾癌（ccRCC）、前列腺癌（PCa）、骨肉瘤等多种癌症中，均证实了 Apoc1 促进细胞增殖的作用。
- Apoc1 在细胞转移中的作用：肿瘤迁移和侵袭是癌症进展的关键阶段，Apoc1 在其中发挥着重要作用。在 OV 细胞中，Apoc1 调节迁移和侵袭；CC 中，Apoc1 敲低会阻碍细胞迁移和侵袭，体内实验也证实其下调可减少肺转移；CRC 中，沉默 Apoc1 会降低细胞迁移和侵袭能力；RCC 中，Apoc1 通过调节上皮 - 间质转化（EMT）促进体内迁移和侵袭；在 PC、GC、胶质瘤、骨肉瘤等多种癌症中，抑制 Apoc1 表达可抑制肿瘤细胞侵袭和迁移。
3. Apoc1 在细胞生长和迁移中的机制
- LncRNA - miRNA - Apoc1 信号通路：研究表明，lncRNAs 可通过 miRNAs 调节 Apoc1 的表达，进而影响癌症进展。在 CRC 中，lncRNA ZEB1 - AS1 - miR - 335 - 5p - Apoc1 竞争性内源 RNA（ceRNA）网络对癌症进展至关重要；在 ESCA 中，miR - 378a - 5p 通过靶向 Apoc1 发挥抑癌作用；在胶质瘤中，miR - 660 - 3p 直接靶向 APOC1 mRNA 的 3’ - UTR，抑制 Apoc1 表达，从而抑制细胞增殖、迁移和侵袭；在三阴性乳腺癌（BC）中，抑制 lncRNA SOX9 - AS1 表达可降低 Apoc1 水平，抑制细胞迁移和侵袭。
- Apoc1 - MAPK 信号通路：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路与细胞增殖、分化、凋亡等基本生物学过程相关。Apoc1 激活 MAPK 信号通路来调节癌症进展。在 BC 中，阻断 JNK 会增强 Apoc1 诱导的细胞增殖，沉默 Apoc1 可抑制 MAPK/ERK 信号通路，进而抑制与生长和转移相关的靶基因转录；在 CRC 中，Apoc1 敲低会降低磷酸化 MAPK 水平；在 PCa 中，抑制 Apoc1 通过 MAPK 通路降低生存蛋白、磷酸化 Rb 和 p21 水平，增加 caspase - 3 表达。
- Apoc1 - EMT 信号通路：EMT 是上皮来源的肿瘤细胞获得迁移和侵袭特性的关键生物学过程，与肿瘤进展和转移密切相关。在 OV 中，Apoc1 促进 EMT；CC 中，Apoc1 敲低会降低 N - cadherin、vimentin 等与 EMT 相关蛋白的表达，增加 E - cadherin 水平；BC 细胞中，Apoc1 抑制 E - cadherin 并刺激 vimentin 表达，影响 EMT 过程；在胃癌（GC）中，ZNF460 与 Apoc1 启动子结合促进 Apoc1 转录，加速 EMT 和癌细胞进展；在 RCC、GC、胶质瘤、ccRCC 等多种癌症中均有 Apoc1 参与 EMT 的相关报道 。
- Apoc1 相关的串扰信号通路：Apoc1 相关的串扰信号通路较为复杂。沉默 APOC1 可通过抑制 MAPK/ERK 进一步抑制 NF - κB；在 RCC 中，Apoc1 至少部分通过激活 Wnt3a 信号加剧恶性进展；在骨肉瘤细胞中，沉默 Apoc1 可调节 MTCH2 表达，抑制肿瘤进展；在 GC 中，DLEU1 招募 SMYD2 到 Apoc1 启动子，促进细胞增殖和糖酵解；在胶质瘤中，敲低 Apoc1 会降低磷酸化信号转导和转录激活因子 3（STAT3）的激活，STAT3 抑制剂可阻止 Apoc1 诱导的细胞迁移；在 ccRCC 中，Apoc1 激活 STAT3 增强转移；在 ESCA 中，敲低 Apoc1 可通过 GPX4 增强索拉非尼诱导的铁死亡，克服索拉非尼耐药性。
4. Apoc1 过表达对肿瘤患者预后的影响
Apoc1 在多种肿瘤中频繁过表达，且高表达与不良预后相关。在 BC 中，Apoc1 表达升高与晚期 TNM 分期和淋巴结转移（LNM）相关；CC 组织中，其表达增加与血清 SCCA、肿瘤分化和 FIGO 分期密切相关；CRC 组织中，高表达与 N 分期、M 分期、TNM 分期相关，且与较短的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）相关；ESCA 中，Apoc1 过表达与 LNM、肿瘤大小和分级显著相关；RCC 患者中，Apoc1 表达增加与高级别组织学分级和 TNM 分期相关；ccRCC 组织中，Apoc1 表达升高与更大的肿瘤大小、高级别组织学分级、较短的 OS 和无进展生存期（PFS）相关。此外，Apoc1 在胶质瘤、胰腺癌、肝癌等肿瘤组织中也高表达，其在这些癌症中的预后意义有待进一步明确。Apoc1 有望成为预测患者预后和指导治疗策略的新型生物标志物，也是个性化治疗的潜在靶点。
5. 结论与展望
当前研究表明，Apoc1 在多种恶性肿瘤中作为癌基因发挥作用，通过调节细胞代谢、生长、增殖、凋亡、迁移和侵袭等过程影响肿瘤进展，其作用机制复杂，涉及多种信号通路和调控网络。临床上，Apoc1 在不同癌症中常高表达，与疾病严重程度和不良预后相关，下调其表达可能延缓肿瘤进展，改善患者预后。目前，Apoc1 与癌症中脂质代谢的关系研究较少，未来应重点关注这一领域。同时，现有研究多依赖体外实验，缺乏体内验证，需要更多针对不同肿瘤细胞系和临床样本的综合研究，明确 Apoc1 表达水平的评估层次。Apoc1 有望成为肿瘤诊断、预后评估、肿瘤微环境研究和治疗反应监测的生物标志物，基于 Apoc1 的分子靶向治疗是医学肿瘤学的重要研究方向。尽管靶向治疗面临肿瘤异质性、免疫原性、药物递送和耐药性等问题，但通过联合治疗、开发针对耐药机制的药物和实施个性化治疗策略，有望提高治疗效果和耐受性。此外，研究 Apoc1 在免疫治疗和 CAR - T 细胞治疗中的表达模式、功能和具体分子机制也具有重要意义，借助先进技术和更多的组织样本及临床信息，将进一步推动 Apoc1 在创新治疗模式中的应用。
