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为探究血液代谢物、相关蛋白与不同癌症的关系，研究人员运用两样本孟德尔随机化（MR）分析开展研究。结果发现 11 种代谢物或代谢物比值与癌症风险相关，还确定了 48 种调节蛋白及 5 条关键代谢通路。该研究为癌症防治提供新方向。
在健康医学领域，癌症始终是一座难以攻克的 “大山”，每年全球近 1000 万人因它失去生命。尽管癌症治疗手段不断进步，但人们对肿瘤发生机制的了解仍不够深入，这使得癌症死亡率一直居高不下。目前，虽然发现了循环肿瘤 DNA（ctDNA）等生物标志物，但大多还停留在实验阶段，无法真正应用到临床中。与此同时，越来越多的研究表明癌症与代谢失调密切相关，可代谢变化与对应蛋白表达之间的因果关系却尚不明确。在这样的背景下，为了深入了解癌症发展机制，寻找有效的治疗靶点，浙江大学医学院附属邵逸夫医院等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Discover Oncology》杂志上。
研究人员采用两样本孟德尔随机化（MR）分析方法，从不同的全基因组关联研究（GWAS）数据集中获取遗传信息，以此来评估遗传决定的代谢物和代谢物比值对实体癌的因果影响。同时，研究还涉及蛋白质 - 代谢物相互作用的分析，通过 MR 映射并利用 Cytoscape 软件进行可视化展示，随后进行基因本体（GO）富集分析。为了进一步验证结果，研究人员收集了 75 例乳腺癌患者和 20 例健康对照者的临床样本进行代谢组学分析。
在研究结果方面：
- 代谢物与癌症风险的因果关系：研究人员利用 IVW 方法评估了 1400 种代谢物和代谢物比值对各类癌症的因果影响。在发现队列（英国生物银行）和复制队列（FinnGen_R8）中，分别确定了 255 个和 187 个潜在的因果关联。经过荟萃分析，最终确定 8 种代谢物和 3 种代谢物比值与癌症风险存在显著因果关系。其中，2 - 亚油酰甘油（18:2）、X - 25433、葡萄糖与甘露糖的比值、丙氨酸与天冬酰胺的比值会增加癌症风险；而甘氨脱氧胆酸 3 - 硫酸盐、木质酰肉碱（C24）等则与降低癌症风险相关。
- 蛋白质 - 代谢物相互作用分析：研究发现 48 种蛋白质与上述 11 种代谢物或代谢物比值相关。这些蛋白质主要富集在 5 条与癌症相关的关键代谢通路中，包括细胞激酶凋亡功能、ERK1 迁移和 ERK2 信号级联反应、星形胶质细胞淀粉样原纤维形成、细胞醛分解代谢过程以及 mRNA 从细胞核输出。
- 自我报告数据验证：对 40 例乳腺癌患者和 20 例健康对照者的 LC - MS/MS 数据进行分析后发现，乳腺癌患者和对照者之间有 6 种代谢物或比值存在显著差异。葡萄糖、甘露糖、葡萄糖与甘露糖的比值、丙氨酸与天冬酰胺的比值在乳腺癌患者中升高，而天冬酰胺和木质酰肉碱（C24）则降低。并且，葡萄糖与甘露糖的比值、丙氨酸与天冬酰胺的比值以及木质酰肉碱（C24）的水平在诊断价值方面表现良好。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次通过整合代谢组学、蛋白质组学和基因组学，利用 MR 分析系统地研究了血清代谢物、相关蛋白质与癌症之间的因果关系。研究确定的 11 种代谢物或代谢物比值、48 种相关蛋白质以及 5 条关键代谢通路，为理解癌症发病机制提供了新的视角，也为未来癌症的预防和治疗策略开辟了潜在途径。不过，研究也存在一定局限性，如 MR 分析依赖有效的遗传工具，可能存在弱工具偏差，无法完全排除水平多效性，且不能反映代谢物随时间的动态变化。尽管如此，这项研究仍然意义重大，它为后续更深入的癌症机制研究和治疗靶点开发奠定了坚实基础，有望推动癌症防治领域取得新的突破。
