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该综述对比了重组人促红细胞生成素（rHuEPO）和达依泊汀 α（DA）治疗儿童慢性肾脏病（CKD）贫血的疗效。经系统评价和荟萃分析发现，二者提升血红蛋白（Hb）效果无显著差异，但 rHuEPO 更具成本效益，未达 Hb 目标时可考虑换用 DA。
背景
慢性肾脏病（CKD）在儿童群体中是一项重大医疗挑战，其特征为肾功能逐渐衰退并伴有相关并发症。贫血是儿童 CKD 常见且使人衰弱的后果，主要由肾功能障碍导致的红细胞生成受损和促红细胞生成素产生减少引起。依据 2012 年 KDIGO 慢性肾脏病贫血临床实践指南，儿童贫血根据年龄和性别设定不同的血红蛋白（Hb）临界值。北美儿科肾脏试验和协作研究（NAPRTCS）队列研究表明，随着 CKD 分期进展，儿童贫血风险逐渐上升，3 期患病率达 73%，4 期为 87%，5 期超过 93% 。而且，在接受促红细胞生成剂（ESAs）治疗的儿童中，4 期 CKD 患儿超 20%、5 期超 40% 的 Hb 水平持续偏低。
低 Hb 水平是儿童 CKD 患者死亡率的独立预测因素，与透析和非透析患者更高的住院频率相关，还是儿童重要的心血管危险因素，即便在轻中度 CKD 患儿中，也会增加左心室肥厚（LVH）风险，严重影响患者生活质量，因此及时恰当治疗意义重大。
ESAs 的出现革新了儿童 CKD 贫血的治疗方式。在成人 CKD 患者中，其提升 Hb 水平、改善生活质量的疗效已得到充分证实 。美国国家肾脏基金会肾脏疾病预后质量倡议（KDOQI）贫血工作组建议，儿童和成人的目标血细胞比容范围为 33 - 36%（对应 Hb 水平 11 - 12g/dl），常需使用重组人促红细胞生成素（rHuEPO）来实现这一目标。rHuEPO 和长效 ESA 达依泊汀 α（DA）在刺激 CKD 患者红细胞生成方面至关重要，能显著减少输血依赖，降低铁过载、同种免疫和输血相关感染等风险，对肾衰竭的儿童患者意义非凡，有助于改善整体生活质量和临床结局，还能减少对人类白细胞抗原的致敏，为未来肾移植创造有利条件。
然而，ESAs 在儿童 CKD 贫血治疗中虽益处显著，但长期安全性和最佳给药策略仍存争议。目前尚无明确证据表明 rHuEPO 和 DA 谁更适合作为一线治疗药物，治疗选择多取决于患者个体需求、药代动力学、医生偏好及给药便利性等因素。本综述旨在全面分析 rHuEPO 和 DA 在儿童 CKD 中的应用，评估二者提升和维持 Hb 水平的疗效，并进行成本效益分析，以确定更优治疗策略。
方法
本研究遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，研究方案于 2023 年 10 月 3 日在 PROSPERO 注册（ID：CRD42023460872），2025 年 1 月 7 日更新，无重大变动。
纳入标准为比较 rHuEPO 和 DA 治疗 18 岁及以下 CKD 贫血儿童的随机对照试验（RCTs）和观察性研究（前瞻性、回顾性），且研究需明确剂量和给药方案。CKD 依据 KDIGO 2021 指南定义为肾脏结构或功能异常（估计肾小球滤过率eGFR<90ml/min/1.73m2 ）持续超过 3 个月并影响健康，接受肾脏替代治疗的患者也在纳入范围内。排除基于设计（病例报告、综述、动物模型、社论等）或患者群体（年龄＞18 岁、患者数量＜10 名儿童）的研究。
评估指标包括主要和次要终点。主要终点为 Hb 水平较基线至少提升 1g/dl 或维持在 11 - 12g/dl；次要终点有输血需求、从 rHuEPO 转换为 DA 的方案转换情况及成本效益分析。
检索多个数据库及临床试验注册平台至 2024 年 12 月 31 日，检索词涵盖阿法依泊汀、达依泊汀、CKD、贫血、儿童等，并使用布尔运算符细化检索，具体检索方法见补充材料。
由两名独立 reviewers（S.V. 和 N.B.P.）筛选标题和摘要，确定潜在符合研究，再对全文进行资格评估，意见分歧时咨询第三位 reviewer（A.D.）。
使用 Excel 标准化表格提取数据，包括研究类型、纳入标准、患者数量、失访情况、终点指标、透析患者数量、治疗时长、初治患者数量、Hb 提升量、药物剂量和给药频率、输血需求等。
采用美国国立卫生研究院（NIH）的质量评估工具对纳入研究进行质量评分，两名 investigators（S.V. 和 N.B.P.）将研究整体评为差、一般或好，计算评分一致性，分歧通过与第三位 investigator（A.D.）协商解决。使用 Cochrane 偏倚风险工具评估 RCTs 的偏倚风险，分为低、不明确、高风险，Publication bias 由 N.B.P. 通过漏斗图评估，质量评估和偏倚风险相关内容见补充材料。
对治疗后或方案转换后 Hb 均值差异的文章进行荟萃分析，基于 Q 统计量进行同质性检验，用I2指数衡量研究间异质性。若异质性显著（P＜0.01），采用随机效应模型计算合并效应及 95% 置信区间（CI），通过漏斗图不对称性评估 Publication bias，所有分析使用 R 4.1.2 软件完成。成本效益分析采用增量成本效益比，根据两种药物等效剂量（200IU rHuEPO 和 1mcg DA）及皮下注射成本计算，分析 24 周内两种给药方案：DA 每周一次、rHuEPO 每周三次；DA 每两周一次、rHuEPO 每周一次。输血情况作为次要结局，比较两组患者输血发生率。
结果
检索多个数据库共获得 486 篇来自 Medline、55 篇来自 Cochrane Library、1198 篇来自 Embase、100 篇来自 Google Scholar、643 篇来自 Scopus、5 篇来自 Clinical Trial.gov、5 篇来自国际临床试验注册平台的文献，去除重复后，1298 篇文章进入标题和摘要筛选阶段，16 篇进行全文评审，最终 7 篇被纳入研究。
1. DA 与 rHuEPO 的疗效比较
3 项研究评估了 DA 和 rHuEPO 的疗效，其中 2 项为随机开放标签非劣效性试验，1 项为回顾性平行队列分析；2 项为单中心研究，1 项为多中心研究。共纳入 208 名 CKD 贫血儿童，平均年龄 11.4 岁，65.9% 接受肾脏替代治疗。Warady 等人的研究有 29 名患者失访，主要原因为肾移植和不良事件，另 2 项研究无失访情况。2 项研究纳入 18 岁以下、CKD 3 期至肾衰竭患者，随机分组前接受 rHuEPO 治疗 8 周；Can 等人的研究纳入 CKD 贫血患儿，无论分期，接受 rHuEPO 或 DA 治疗至少 6 个月 。
DA 组 125 名患者中 106 名完成研究，rHuEPO 组 83 名患者中 73 名完成研究，治疗周期 21 - 28 周。DA 组 Hb 平均提升 0.93g/dl，rHuEPO 组为 0.76g/dl 。3 项研究均表明二者治疗儿童 CKD 贫血疗效无显著差异，荟萃分析进一步证实，治疗 21 - 28 周后，DA 的 Hb 提升量（+0.15g/dl，95% CI -0.22 至 +0.52g/dl）与 rHuEPO 无显著差异 。由于各研究 Hb 目标定义不同，无法对达标患者比例进行荟萃分析。不同研究中，两组患者在各自设定的 Hb 目标范围内的比例相近，且输血需求差异无统计学意义。
2. 从 rHuEPO 转换为 DA
7 项研究分析了从 rHuEPO 转换为 DA 的可行性、耐受性和疗效，其中 4 项为多中心研究，3 项为单中心研究。共纳入 357 名患者，平均年龄 11.5 岁，9 名不符合参与条件，67 名失访，主要原因是肾移植、不良事件或撤回同意。66.9% 的患者接受透析，其中 53.6% 接受血液透析（HD），46.4% 接受腹膜透析（PD） 。
7 项研究纳入标准存在差异，3 项纳入 rHuEPO 初治患者，涵盖 CKD 各阶段；3 项同时纳入透析和非透析患者，且参与研究的 Hb 阈值不同；3 项对转铁蛋白饱和度（TSAT）、血清铁蛋白、体重等设定了纳入标准；2 项仅纳入接受 rHuEPO 治疗至少 8 周后转换的患者 。
研究主要评估 24 - 28 周内患者 Hb 变化，包括浓度变化、上升速率、维持目标 Hb 水平的患者比例及达标时间等，但各研究 Hb 目标范围不同，增加了比较难度。评估 DA 疗效时分析了 Hb 浓度变化、每周 DA 剂量调整、初治患者与转换患者的 Hb 反应差异等。
共 288 名患者完成研究方案，其中 27 名 rHuEPO 初治患者纳入 3 项研究，219 名从 rHuEPO 转换为 DA。部分研究报告了转换前 rHuEPO 剂量，转换时 DA 剂量计算方式多样。荟萃分析显示，转换治疗 21 - 28 周后，患者 Hb 显著提升 0.93mg/dl（95% CI 0.53 - 1.33mg/dL） 。部分患者维持在特定 Hb 目标范围内，但 Can 等人的研究未报告达标患者比例。
3. 成本效益分析
24 周治疗期内，不同给药方案下药物成本不同。每周给药时，DA（20mcg，每周 1 次，784.8 欧元）比 rHuEPO（4000IU，每周 3 次，470.4 欧元）成本高 314.4 欧元；每两周给药时，DA（20mcg，每两周 1 次，392.4 欧元）比 rHuEPO（4000IU，每周 1 次，158.4 欧元）成本高 234 欧元。二者疗效差异为 0.15mg/dl（95% CI -0.22 至 +0.52），成本效益分析显示，rHuEPO 在两种给药方案下均更具成本效益。
分析从 rHuEPO 转换为 DA 的成本效益时，发现 DA 的增量成本效益比约为 340 欧元 /g/dl Hb（24 周治疗期），每周转换和每两周转换时均如此，表明 rHuEPO 在标准治疗和转换治疗场景下都更具成本效益优势。
讨论
儿童 CKD 贫血初始治疗药物选择存在争议，rHuEPO 和 DA 疗效无明显优劣之分，成人 CKD 贫血相关荟萃分析也有类似结论，不同 ESAs 对关键结局影响尚不明确 。
本荟萃分析证实，治疗 21 - 28 周后，rHuEPO 和 DA 在提升儿童 CKD 贫血患者 Hb 水平及减少输血需求方面无显著差异，与此前研究结果相符，各类 ESA 制剂和给药方式疗效相当。DA 给药频率低，可能更适合依从性差的患者，但注射部位疼痛问题可能影响使用，不过成人研究显示预填充一次性自动注射笔可减轻疼痛、提高患者满意度 。
成本方面，DA 生产成本较高，在疗效相当的情况下，rHuEPO 更适合作为儿童 CKD 贫血一线治疗药物。若 rHuEPO 最大剂量（每周 3 次）治疗后仍无法有效控制 Hb 水平，转换为 DA 可使 Hb 显著提升约 1mg/dl（0.93mg/dl，CI 0.53 - 1.33mg/dl） ，此时 DA 的增量成本效益比约为 340 欧元 /g/dl Hb（24 周），考虑到贫血对儿童 CKD 患者发病率和死亡率的严重影响，该成本或许可接受，但增量成本效益比存在局限性，不同医疗系统评估阈值不同。患者对治疗给药方式的偏好也很重要，治疗便利性和舒适度会影响医生推荐和患者依从性。
本研究存在局限性。研究纳入 CKD 各阶段患者，群体异质性大，不同阶段贫血严重程度、ESA 治疗需求不同，影响结果解读和结论推广。分析未考虑慢性炎症、铁补充、CKD - 矿物质骨代谢紊乱（CKD - MBD）控制不佳、治疗依从性差及基础疾病特性等因素，限制了研究结果在临床实践中的应用。研究设计存在差异，评估 Hb 水平方法不同，RCTs 数量少，转换治疗分析缺乏对照组，影响证据质量。短效 EPO 与达依泊汀转换剂量范围不一致，影响成本效益分析的准确性和普遍性。未来研究应统一 Hb 评估标准，采用更严谨的研究设计（如 RCTs），经济评估需考虑医疗系统差异，以完善儿童 CKD 贫血治疗策略。
结论
在 21 - 28 周治疗期内，DA 和 rHuEPO 治疗儿童 CKD 贫血在维持 Hb 水平和输血需求方面无显著差异。鉴于成本效益，建议初始治疗首选 rHuEPO；若 rHuEPO 治疗 21 - 28 周后未达到理想 Hb 水平，可考虑转换为 DA 治疗。
