新型低剂量达替尼（Danziten?）与达希纳（Tasigna?）的药代动力学对比：开启慢性髓性白血病治疗新篇

为解决尼洛替尼（nilotinib）胶囊受食物影响大、给药不便等问题，研究人员开展新型低剂量尼洛替尼片剂（Danziten?）与尼洛替尼胶囊（Tasigna?）药代动力学对比研究。结果显示片剂在空腹时与胶囊生物等效且受食物影响小，这或改善患者用药体验。

　　在慢性髓性白血病（CML）的治疗领域，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现堪称一场革命，极大地改善了患者的治疗局面。尼洛替尼作为第二代 TKI，凭借比第一代药物伊马替尼更强的活性和更好的靶向选择性，在 CML 治疗中发挥着重要作用。然而，尼洛替尼胶囊并非完美无缺。一方面，食物对其生物利用度影响显著，患者若在进食后服用，药物的全身暴露量会大幅增加，这不仅可能导致不必要的高剂量暴露，还会提升心血管事件和 QT 间期延长的风险 。例如，曾有研究表明，48 名健康志愿者服用 400mg 尼洛替尼胶囊后，高脂餐后 30 分钟给药，其血药浓度曲线下面积（AUC）和最大血浆浓度（Cmax）相比空腹状态分别增加 82% 和 112%。另一方面，严格的饮食限制给患者带来了沉重的负担，严重影响了患者的生活质量和用药依从性。为了攻克这些难题，让患者能更方便、安全地用药，来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们的研究成果发表在《Cancer Chemotherapy and Pharmacology》杂志上，为 CML 的治疗开辟了新的方向。

研究人员主要运用了群体药代动力学（PopPK）模型这一关键技术方法。研究数据来源于 14 项单剂量药代动力学研究，涵盖了 502 名受试者的 30089 个尼洛替尼药代动力学观测数据。通过这些数据，构建 PopPK 模型来预测不同剂量、不同饮食条件下尼洛替尼的稳态浓度。同时，利用该模型评估新型尼洛替尼片剂（Danziten?）与已上市的尼洛替尼胶囊（Tasigna?）的生物等效性。

下面来看具体的研究结果：

1. 体内药代动力学和生物等效性：在空腹状态下，190mg（2×95mg）的尼洛替尼片剂与 400mg（2×200mg）的尼洛替尼胶囊、142mg（2×71mg）的尼洛替尼片剂与 300mg（2×150mg）的尼洛替尼胶囊，在药代动力学暴露方面达到生物等效。不过，在Cmax指标上，片剂的测试 / 参考比值虽在 80 - 125% 范围内，但 190mg 和 142mg 片剂的置信区间上限略超出该范围，分别为 128.07% 和 128.65% 。同时，尼洛替尼片剂的中位达峰时间（Tmax）比胶囊略短，而两者的半衰期无明显变化。
2. 食物对药代动力学的影响：与空腹状态相比，无论片剂还是胶囊，与食物同服时尼洛替尼的暴露量均会增加。在改良空腹条件下，低脂肪餐使 142mg 和 190mg 尼洛替尼片剂的生物利用度（BA）分别提高 26.0% 和 29.3%，而 300mg 和 400mg 胶囊的 BA 则分别提高 56.8% 和 60.7%；高脂肪餐使 142mg 和 190mg 片剂的 BA 分别提高 48.6% 和 52.2% ，300mg 和 400mg 胶囊的 BA 分别提高 180.6% 和 183.3%。这表明，尼洛替尼片剂受高脂肪餐的影响明显小于胶囊。
3. 最终群体药代动力学模型：研究构建的 PopPK 模型采用二室模型，包含线性消除、零级吸收和滞后时间。该模型表明，尼洛替尼片剂相对胶囊具有更高的生物利用度和更快的吸收速率，且片剂在大于 190mg 剂量时药代动力学呈剂量比例关系，而胶囊在 50 - 400mg 剂量范围内并非如此。此外，体重和性别对尼洛替尼片剂的清除率有显著影响，但这种影响在临床上可能并不重要。
4. 稳态药代动力学预测评估：利用 PopPK 模型预测发现，在空腹条件下，尼洛替尼片剂和胶囊在稳态时的所有暴露指标（AUCss、Cmaxss和Cminss）均达到生物等效标准。

综合上述研究结果，新型低剂量尼洛替尼片剂（142mg 和 190mg）在空腹状态下与传统尼洛替尼胶囊（300mg 和 400mg）具有生物等效性，且受食物影响较小。这意味着患者在服用尼洛替尼片剂时，无需像服用胶囊那样严格遵循饮食限制，极大地简化了给药方案，有助于提高患者的用药依从性和生活质量。同时，由于减少了因食物导致的高剂量暴露风险，尼洛替尼片剂有望降低与尼洛替尼相关的心血管风险，如 QT 间期延长等问题。不过，目前尚不清楚更好的药代动力学控制是否能长期改善整体安全性，这也为后续研究指明了方向。总的来说，这项研究为 CML 患者带来了更便捷、更安全的治疗选择，在慢性髓性白血病的治疗进程中具有重要的推动意义 。