维生素D水平与VDR基因多态性对心血管代谢共病动态进展的影响及个性化预防策略研究

本研究针对心血管代谢共病(CMM)日益增长的公共卫生负担，通过分析英国生物银行396,192名参与者的队列数据，首次揭示血清25(OH)D水平与VDR基因多态性(rs1544410/rs11568820)在CMM动态进展中的L型剂量效应关系（阈值45 nmol/L）及基因-环境交互作用。研究发现充足维生素D可降低首发心血管代谢疾病(FCMD)风险23%，延缓进展至CMM风险17%，并证实VDR多态性可修饰这种关联，为基于遗传背景的个性化预防提供新依据。

　　

心血管代谢共病(Cardiometabolic Multimorbidity, CMM)指同时患有两种及以上代谢性疾病（如2型糖尿病、冠心病和脑卒中）的状态，其全球患病率正随着人口老龄化急剧上升。这类患者不仅生活质量显著下降，死亡风险更是呈几何级数增长。尽管既往研究已发现维生素D缺乏与单个心血管代谢疾病(Cardiometabolic Disease, CMD)的关联，但维生素D在疾病动态进展中的作用机制仍不明确。更关键的是，作为维生素D生物学效应的"执行者"，维生素D受体(Vitamin D Receptor, VDR)基因多态性是否会影响这一过程，尚未有研究系统解答。

为解决这一科学盲区，首都医科大学公共卫生学院联合中国医学科学院阜外医院的研究团队，利用英国生物银行(UK Biobank)近40万人的大样本队列，开展了一项长达13.8年的追踪研究。这项发表在《Nutrition Journal》的重要成果，首次绘制出维生素D与CMM动态进展的精细图谱，并揭示VDR基因型在其中的调控作用。

研究采用多状态模型(Multi-state Model)这一创新方法，将CMM发展过程解构为五个关键阶段：健康状态→首发CMD(FCMD)→CMM→死亡的动态转变。通过测量基线血清25-羟基维生素D[25(OH)D]浓度和VDR基因分型（重点关注rs1544410/BsmI和rs11568820/Cdx2多态性），结合严格的多变量调整（包括季节、BMI、生活方式等），系统评估了生物标志物与疾病转归的关联。

主要发现

1. 维生素D的L型保护效应
   研究发现25(OH)D与所有疾病进展阶段呈显著L型关联，拐点集中在45 nmol/L附近。与严重缺乏组(<25 nmol/L)相比，充足组(≥75 nmol/L)的FCMD风险降低30%，CMM进展风险降低26%，全因死亡风险降低34%。剂量反应分析显示，每增加100 nmol/L的25(OH)D，FCMD→CMM转换风险下降22%。

2. VDR基因多态性的双向调控
   rs1544410(BsmI)的T等位基因携带者表现出"增益抵抗"效应——其死亡风险保护作用较CC/CT基因型减弱7-10%。相反，rs11568820(Cdx2)的T等位基因则增强维生素D对FCMD的防护效果，使风险进一步降低2%。

3. 基因-环境交互作用
   在基线→死亡和FCMD→死亡阶段，BsmI多态性显著改变维生素D效应(P_interaction=0.040/0.023)；而Cdx2多态性选择性影响基线→FCMD转变(P_interaction=0.019)，提示不同基因变异可能通过特定通路干预疾病进展。

结论与意义
该研究突破性地证实：维持25(OH)D>45 nmol/L可作为阻断CMM"瀑布效应"的简易干预靶点；而VDR基因分型能有效识别高风险人群——BsmI TT基因型个体可能需要更高维生素D摄入以达成同等保护效果。这些发现为"精准营养"策略提供了分子流行病学证据：通过常规检测25(OH)D水平和VDR基因型，临床医生可制定分层预防方案，例如对BsmI TT基因型推荐强化补充，而对Cdx2 TT基因型则可适度降低干预强度。

这项研究将传统营养流行病学推向"基因导向型"预防的新高度，其创新性体现在三方面：首次采用多状态模型解析CMM动态进程；发现45 nmol/L这一可能具有临床指导意义的维生素D阈值；建立VDR基因多态性作为疗效预测标志物的科学依据。尽管需要随机对照试验进一步验证，该成果已为遏制全球CMM流行提供了切实可行的防控思路。