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为探究 Na+/K+-ATPase α3 亚型（α3NaK）对循环癌细胞（CCCs）存活的影响，研究人员以胃癌为研究对象，发现地高辛可抑制 α3NaK 转位，促进 CCCs 失巢凋亡，减少其数量并抑制转移，为癌症治疗提供新方向。
在癌症的世界里，胃癌如同一个隐匿的杀手，在全球范围内肆虐。它不仅是第五大常见癌症，更是癌症相关死亡的第三大主因。即便如今诊断和综合治疗手段有所进步，可仍有近一半的胃癌患者在根治性切除术后，面临着癌症复发或转移的噩梦。而远处转移，尤其是转移到肝脏，更是让患者的 5 年生存率骤降至不足 5%。这背后，循环癌细胞（CCCs）扮演着关键角色。这些从原发性肿瘤脱落、在血液中循环的癌细胞，就像隐藏在身体里的 “定时炸弹”，是癌症转移的 “先遣部队”。众多研究表明，CCCs 的数量与疾病进展、预后紧密相关，因此，如何减少 CCCs 成为抗癌路上的关键挑战。
同时，细胞失巢凋亡（anoikis）是正常细胞脱离细胞外基质（ECM）时发生的死亡过程，但癌细胞却能获得抵抗失巢凋亡的能力，在血液中存活并伺机转移。Na+/K+-ATPase α3 亚型（α3NaK），在神经元细胞中发挥重要作用，近期研究发现它在癌细胞中也有着异常的表达和功能。还有，强心苷类药物如地高辛，被发现似乎能预防癌症复发，改善患者生存状况。基于这些背景，来自日本富山大学（University of Toyama）的研究人员展开了深入研究，他们的成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上。
研究人员为了探究 α3NaK 对 CCCs 存活的影响，以及地高辛是否能削弱 CCCs 的存活能力，采用了多种技术方法。他们收集了日本胃癌患者的组织和血液样本（样本队列来源），同时建立了人胃癌 MKN45 细胞裸鼠异种移植模型。实验中运用了免疫组化、蛋白质印迹（Western blotting）、细胞活力检测、caspase 3/7 活性检测等关键技术，从细胞和动物水平进行全面研究。
1. α3NaK 在人 CCCs 中的表达和转位
研究人员利用 Kaplan-Meier Plotter 评估 α3NaK mRNA 表达与胃癌患者总生存期的关系，发现 α3NaK 高表达与患者预后不良相关。通过从胃癌患者外周静脉血中分离 CCCs 并进行免疫细胞化学分析，他们发现 α3NaK 在原发性胃癌细胞中定位于细胞质，而在 CCCs 中与质膜（PM）标记物共定位，且当 CCCs 附着到培养皿时，α3NaK 会从质膜转移到细胞质，这表明 CCCs 中存在 α3NaK 的转位现象。
2. 地高辛抑制 α3NaK 向质膜转位并促进癌细胞脱离时的失巢凋亡
以人胃癌 MKN45 细胞为研究对象，研究发现细胞脱离时 α3NaK 会从细胞质转位到质膜，重新附着时又回到细胞质。表面生物素化实验显示，地高辛能剂量依赖性地抑制 α3NaK 转位，且不影响其总表达水平，同时对质膜上的 α1NaK 表达无显著影响。进一步实验表明，地高辛可显著增加 caspase 3/7 活性，降低细胞活力，促进脱离的 MKN45 细胞发生失巢凋亡。
3. 纳摩尔浓度的地高辛在癌细胞和组织中抑制 α3NaK 而非 α1NaK 的活性
在不同钠离子浓度条件下检测地高辛对 Na+/K+-ATPase 酶活性的影响，发现地高辛在 120 mM Na+条件下能显著抑制 MKN45 细胞和胃癌组织中 Na+/K+-ATPase 的活性，而在 20 mM Na+条件下无明显作用。这表明纳摩尔浓度的地高辛主要靶向癌细胞中的 α3NaK。
4. CCCs 中 ECM 相关成分的表达
研究人员发现，添加 ECM 成分可降低脱离的 MKN45 细胞中 α3NaK 的表面表达，说明 α3NaK 转位受细胞 - ECM 相互作用调节。在胃癌患者的 CCCs 中，存在整合素 α5，但未检测到纤连蛋白，这暗示 CCCs 保留整合素 α5 表达，可能有助于其与纤连蛋白结合并促进聚集。
5. 地高辛通过减少 CCCs 抑制肝转移
研究人员建立 MKN45 细胞裸鼠肝转移异种移植模型，发现腹腔注射地高辛（2 mg/kg/ 天）显著减少了小鼠肝脏转移灶数量和发光强度，且降低了 CCCs 数量，同时对原发性胃癌组织重量无明显影响。在皮下异种移植模型中也得到类似结果，表明地高辛可抑制 CCCs，进而抑制肝转移。
综合上述研究结果，研究人员发现 α3NaK 在胃癌 CCCs 的存活中起着关键作用。地高辛能够通过抑制 α3NaK 从细胞质向质膜的转位，促进 CCCs 发生失巢凋亡，减少 CCCs 数量，有效抑制胃癌的肝转移。这一研究成果为癌症治疗提供了新的潜在策略，即靶向 α3NaK 有望成为对抗 CCCs 存活的有效手段，为攻克癌症转移难题带来了新的希望。不过，目前地高辛对癌细胞中 α3NaK 具有高亲和力的机制尚不清楚，还需进一步研究。未来，随着对这一机制的深入探索，或许能开发出更精准、更有效的癌症治疗方法，为广大癌症患者带来新的生机。
