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为解决大环内酯耐药问题，研究人员开展了以天然化合物为抑制剂对抗大环内酯耐药蛋白的研究。通过虚拟筛选、分子对接和 MD 模拟，发现 5 种天然化合物 LTS0271681 等对相关蛋白有抑制潜力，为开发新疗法提供方向。
在抗菌治疗的战场上，大环内酯类抗生素曾是对抗细菌感染的得力 “武器”，它凭借独特的大环内酯结构，在治疗皮肤感染、呼吸道感染及部分性传播疾病等方面立下赫赫战功。然而，随着时间的推移，细菌逐渐进化出对抗大环内酯类抗生素的 “防御机制”，即大环内酯耐药。这一现象使得原本有效的抗生素疗效大打折扣，严重威胁着临床治疗的效果。比如，革兰氏阳性菌可通过酶灭活（如酯酶）和靶位点修饰（如 rRNA 甲基转移酶）等机制产生耐药；革兰氏阴性菌则能借助水平基因转移获得耐药基因、过度表达外排泵等方式逃避抗生素的 “攻击” 。面对这一严峻挑战，开发新的抗生素或治疗策略迫在眉睫。
来自沙特国王大学（King Saud University）的研究人员肩负重任，开启了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于天然化合物，试图从中找到对抗大环内酯耐药的新 “钥匙” 。经过一系列深入研究，研究人员发现了 5 种天然化合物，分别是 LTS0271681、LTS0263188、LTS0024216、LTS0110759 和 LTS0100971，它们分别对 rRNA 甲基转移酶（ErmAM）、三方大环内酯特异性外排泵、大环内酯 2'- 磷酸转移酶 I 型（mphA）、大环内酯 2'- 磷酸转移酶 II 型（mphB）和红霉素酯酶 EreC 具有潜在的抑制作用。这一发现意义非凡，为后续开发新型抗菌药物、克服大环内酯耐药难题提供了重要的理论依据和方向，相关研究成果发表在《Scientific Reports》上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是虚拟筛选，从 LOTUS 数据库中获取 1400 种天然产物化合物，为后续研究提供 “原材料”；接着进行分子对接，利用 Glide 工具将这些化合物与各类大环内酯耐药相关酶进行对接，并通过 Glide 评分筛选出与各受体结合的前 10 种化合物；然后开展 ADMET 分析，预测所选化合物的药代动力学和毒性特征；最后运用分子动力学（MD）模拟和 MM - GBSA 结合自由能计算，进一步评估化合物与蛋白的相互作用及复合物的稳定性 。
下面来详细看看研究结果：
- 分子对接和 ADMET 分析：研究人员利用 Glide 工具的标准精度协议，将天然化合物与大环内酯耐药相关酶进行对接。结果显示，所选的天然化合物与各酶的结合亲和力均优于对照化合物。例如，在 rRNA 甲基转移酶（ErmAM）的对接分析中，对照化合物的结合亲和力在 -4.87 至 -3.52 kcal/mol 之间，而所选天然产物的亲和力范围为 -9.39 至 -8.71 kcal/mol 。同时，ADMET 分析表明，所选化合物的部分性质符合药物开发的要求，如 “QPlogHERG”（小于 -5）表明其对 hERG 通道抑制的可能性较低，有利于减少潜在的心脏毒性；“QPlogPo/w”（在 -2.0 至 6.5 之间）显示化合物具有平衡的亲脂性，有助于膜通透性和口服生物利用度 。
- 分子动力学模拟分析：基于 Glide 评分，研究人员选取了 LTS0271681 等 5 种化合物进行 MD 模拟。以 LTS0271681 与 ErmAM 的复合物为例，模拟结果显示，该化合物与 ErmAM 形成了 6 个氢键和 3 个疏水相互作用。在 200 ns 的模拟过程中，蛋白质 Cα 原子的均方根偏差（RMSD）值始终保持在 4 至 4.8 ? 之间，配体的 RMSD 与蛋白质原子的 RMSD 紧密对齐，表明复合物保持稳定 。此外，通过主成分分析（PCA）发现，复合物的主要运动集中在前五个主成分，总变异达到 77.9% 。其他化合物与相应蛋白的模拟结果也表明，这些复合物在结合过程中表现出较高的稳定性，且通过计算结合自由能，进一步验证了它们之间的相互作用强度 。
综合研究结果，研究人员得出结论：这 5 种天然化合物 LTS0271681、LTS0263188、LTS0024216、LTS0110759 和 LTS0100971 分别对 ErmAM、三方大环内酯特异性外排泵、mphA、mphB 和 EreC 具有潜在的抑制活性，有望成为对抗大环内酯耐药的新型抑制剂。不过，目前的研究仅基于计算机模拟，还需要进一步开展体外和体内实验，将这些潜在的抑制剂转化为临床可用的药物 。
这项研究在大环内酯耐药问题的研究领域具有重要意义。它为开发新型抗菌药物提供了新的靶点和化合物，丰富了人们对抗菌机制的认识，也为后续研究指明了方向。未来，有望通过更多的实验研究，将这些潜在的抑制剂成功转化为临床药物，为解决大环内酯耐药问题带来新的希望，重新夺回抗菌治疗的主动权。
