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为探究镉（Cd）介导肾毒性的分子机制，研究人员开展了 CdCl2暴露下 PK-15 细胞和小鼠肾脏铁死亡通路的研究。结果显示，CdCl2激活 NRF2/HO-1 通路致铁过载和脂质过氧化引发铁死亡。该研究为缓解 Cd 肾损伤提供潜在靶点。
在环境问题日益严峻的当下，重金属污染对人类和动物健康构成了巨大威胁。镉（Cd）作为一种广泛存在的环境毒物，悄无声息地潜入我们的生活。工业生产中它被大量使用，随后通过各种途径进入生态系统，最终威胁到人类和动物的健康。长期接触镉，它会在人体重要器官中逐渐积累，尤其是肾脏，如同一个潜伏的 “杀手”，持续破坏肾脏组织，引发严重的健康问题。
过往研究虽已发现镉的危害，但对于镉介导肾毒性的分子机制，科学家们仍知之甚少。铁死亡这一独特的细胞死亡方式，近年来逐渐进入研究视野，并且已有证据表明它与镉暴露引发的多种疾病相关。然而，镉诱导肾脏铁死亡的具体机制依旧迷雾重重。在这种情况下，为了揭开这层神秘的面纱，来自国内的研究人员勇敢地迎接挑战，开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Free Radical Biology and Medicine》上，为我们带来了新的曙光。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是细胞实验，以 PK-15 细胞为研究对象，通过不同处理观察细胞变化；其次是动物实验，利用小鼠构建镉诱导肾毒性模型；此外还运用了转录组分析技术，从基因层面探究镉暴露后的变化。
CdCl2暴露诱导 PK-15 细胞发生铁死亡
研究人员发现，CdCl2处理 PK-15 细胞后，细胞活力呈时间和剂量依赖性下降。为进一步探究，他们选用 10 μM CdCl2处理细胞，并使用铁死亡特异性抑制剂 Fer-1 和铁螯合剂进行干预。结果表明，Fer-1 能显著缓解 CdCl2诱导的细胞死亡，这有力地证明了铁死亡参与了 Cd 诱导的肾细胞损伤过程。
转录组分析揭示 HO-1 在 CdCl2暴露后的变化
转录组分析显示，CdCl2暴露后，血红素加氧酶 - 1（HO-1）显著上调。HO-1 是抗氧化转录因子核因子 E2 相关因子 2（NRF2）的下游调控基因，正常情况下它具有抗氧化等保护作用，但过度上调却可能带来危害。那么，CdCl2是如何影响 HO-1 的呢？这引发了研究人员的进一步探索。
CdCl2通过激活 NRF2 促进 HO-1 转录
深入研究发现，CdCl2能够触发 NRF2 的核转位，进而激活 HO-1 的转录。当 NRF2 进入细胞核后，与 HO-1 基因的特定区域结合，促进其转录为 mRNA，最终使得 HO-1 蛋白表达增加。这一过程揭示了 CdCl2影响 HO-1 表达的分子机制。
过激活的 HO-1 导致细胞内铁过载和脂质过氧化
过激活的 HO-1 催化血红素分解，释放出游离铁。同时，CdCl2暴露还会诱导铁蛋白重链 1（FTH1）降解，进一步加重细胞内铁过载。过多的铁通过芬顿反应（Fenton reaction）产生大量活性氧（ROS），引发脂质过氧化，最终导致细胞发生铁死亡。这一系列的连锁反应，清晰地展示了 CdCl2诱导铁死亡的具体过程。
体内实验验证 NRF2/HO-1 介导的铁死亡在 CdCl2诱导小鼠肾毒性中的作用
研究人员通过构建小鼠肾毒性模型，在体内验证了相关机制。实验结果显示，在小鼠体内同样存在 NRF2/HO-1 介导的铁死亡过程。使用 HO-1 竞争性抑制剂锌原卟啉 IX（ZnPP）预处理或敲除 HO-1 基因，能够显著减轻小鼠肾脏的铁死亡程度，保护肾脏免受损伤。
综合上述研究，研究人员得出结论：NRF2/HO-1 介导的铁死亡在 Cd 诱导的肾毒性中起着关键作用。CdCl2暴露激活 NRF2 核转位，引发 HO-1 过表达，进而导致铁蛋白自噬、铁过载和脂质过氧化物积累，最终引发铁死亡。抑制 HO-1 表达可显著减轻 Cd 诱导的铁死亡，这表明 HO-1 有望成为缓解 Cd 肾毒性的潜在治疗靶点。
这项研究意义重大，它不仅揭示了镉诱导肾毒性的新机制，为深入理解重金属毒性和细胞损伤后果提供了重要依据，还为开发治疗镉相关肾脏疾病的新策略指明了方向。未来，或许可以基于对 HO-1 的调控，开发出更有效的治疗方法，保护人们免受镉的危害，守护肾脏健康。
