TRPM8激活通过调控Nrf2/HO-1与NF-κB通路抑制神经炎症并改善帕金森病神经退行性变的机制研究

本研究针对帕金森病（PD）中神经炎症的核心作用，探索了瞬时受体电位melastatin 8（TRPM8）通道的潜在治疗价值。研究人员通过小分子激动剂Icilin激活TRPM8，在MPTP诱导的PD模型中证实其可改善运动功能障碍、保护多巴胺能神经元，并揭示其通过调控Nrf2/HO-1抗氧化通路和抑制NF-κB炎症通路抑制小胶质细胞介导的神经炎症。该研究为PD治疗提供了新靶点，并为功能性食品开发提供理论依据。

　　

帕金森病（PD）作为全球第二大神经退行性疾病，其典型病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元进行性丢失和α-突触核蛋白异常聚集。尽管病因复杂，但神经炎症已被证实是推动疾病进展的关键因素——过度激活的小胶质细胞通过释放促炎因子和活性氧（ROS）加剧神经元损伤。然而，目前针对神经炎症的干预手段仍显不足。

吉林大学的研究团队将目光投向了一种特殊的离子通道——瞬时受体电位melastatin 8（TRPM8）。这个最初在前列腺组织中被发现的"冷感受器"，近年被发现具有显著的抗炎特性，尤其在巨噬细胞中高表达。但TRPM8能否在PD神经炎症中发挥作用？研究人员通过MPTP诱导的PD小鼠模型，系统评估了TRPM8特异性激动剂Icilin的治疗潜力。

研究采用旋转棒实验、步态分析和悬吊测试评估运动功能，通过免疫荧光染色量化黑质区酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经元，并利用ELISA和qPCR检测炎症因子水平。体外实验则通过LPS刺激小胶质细胞系建立炎症模型。

Icilin改善MPTP诱导的运动功能障碍
行为学分析显示，Icilin治疗显著提升PD小鼠的运动协调性和肌肉耐力，同时逆转MPTP导致的体重下降。更重要的是，TH阳性神经元数量在治疗组保留率提高62%，证实其对多巴胺能神经元的保护作用。

TRPM8激活抑制神经炎症
机制研究发现，Icilin通过激活TRPM8显著降低小胶质细胞中TNF-α、IL-6等促炎因子分泌，同时上调抗氧化蛋白血红素加氧酶-1（HO-1）。这种双重调节作用源于其对两条关键信号通路的调控：一方面激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/HO-1抗氧化通路，另一方面抑制核转录因子-κB（NF-κB）的磷酸化。

讨论与意义
该研究首次阐明TRPM8在PD中的神经保护机制：通过"双通路调控"模式——即同时增强细胞抗氧化防御能力和抑制促炎信号传导，有效阻断神经炎症-神经元损伤的恶性循环。这一发现不仅为PD治疗提供了新靶点，更拓展了功能性食品的开发思路。由于TRPM8可被薄荷醇等天然化合物激活，未来或能开发兼具神经保护和抗炎功能的膳食补充剂。论文发表于《Free Radical Biology and Medicine》，为神经退行性疾病的干预策略提供了重要理论依据。