靶向 NOX4：对抗衰老相关室性心律失常的新希望

衰老相关的室性心律失常危害严重，但线粒体促氧化系统致心律失常机制不明。研究人员以 Nox4 转基因小鼠为模型展开研究，发现线粒体 NOX4 过表达会促心律失常，而抑制 NOX4 可改善。这为治疗衰老相关心脏疾病提供新策略。

　　

在人体的心脏中，随着年龄的增长，一系列微妙而危险的变化正在悄然发生。心律失常，尤其是室性心律失常（VT），成为了困扰老年人的一大健康难题。哪怕是身体健康的老年人，也时常会出现过早心室收缩（PVCs）等情况，而对于患有心脏病的老人来说，室性心律失常的发病率更是居高不下。

目前研究发现，年龄增长会让心脏的机电功能出现改变，这一变化与氧化应激脱不了干系。活性氧（ROS）不断生成，而身体的抗氧化能力却在逐渐衰退，这一增一减之间，心脏的线粒体氧化应激水平不断升高，给心脏健康埋下了隐患。不过，线粒体促氧化系统中，究竟是哪些因素在背后 “捣鬼”，引发了室性心律失常，这一关键问题还一直未得到解答。

为了揭开这一谜题，美国密歇根大学（University of Michigan）的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦在 NADPH 氧化酶 4（NOX4）上，这种物质在心脏中的表达会随着年龄的增长而增加，进而引发线粒体氧化应激、功能障碍，以及心肌不良重构。研究人员通过构建线粒体靶向 Nox4 过表达的转基因小鼠（Nox4TG 小鼠）模型，深入探究衰老相关室性心律失常的易感性，以及相关的触发因素和病理基础。

研究人员在研究过程中使用了多种关键技术方法。他们获取了野生型小鼠（C57BL/6J）和 Nox4TG 小鼠，利用表面心电图和心内起搏记录同时监测两组小鼠，以此观察心律失常情况。在分子生物学层面，通过蛋白质免疫印迹（Western Blots）技术检测相关蛋白的表达，还运用统计分析软件 Prism version 10.3.0 对数据进行分析，从而确定不同组间差异的显著性。

下面来看看具体的研究结果：

• Nox4TG 小鼠更易发生起搏诱导的室性心律失常：通过表面心电图和心内起搏记录监测发现，电起搏后，Nox4TG 小鼠发生室性心律失常（VT）的概率远高于对照组野生型小鼠。11 只 Nox4TG 小鼠中有 10 只出现起搏诱导的 VT，而 11 只野生型小鼠中仅有 4 只出现，差异具有统计学意义（p<0.001）。
• Nox4TG 小鼠心肌细胞电生理改变：Nox4TG 小鼠动作电位时程（APD）缩短，这是由于瞬时外向钾电流增加。同时，肌浆网（SR）的 Ca²⁺释放分数和 Ca²⁺泄漏虽无明显变化，但 Ca²⁺火花频率降低，并且观察到兰尼碱受体 2（RyR2）氧化现象。不过，作为对 RyR2 抑制的代偿反应，肌浆网 Ca²⁺-ATP 酶（SERCA）表达上调，这加快了 SR 对 Ca²⁺的重摄取，改善了心肌细胞的机械舒张功能。
• Nox4TG 小鼠心脏结构和炎症改变：Nox4TG 小鼠出现广泛的心室纤维化，并且有大量促炎性巨噬细胞浸润。同时，肿瘤坏死因子（TNF）、转化生长因子 -β（TGF-β）和 MKI67 的表达均有所升高。而使用 NOX1/NOX4 抑制剂 Setanaxib 治疗，或者在 Nox4TG 小鼠中共表达线粒体过氧化氢酶（Nox4TG+mCAT 小鼠），都能够减轻纤维化，降低炎症反应，对室性心律失常起到保护作用。

研究结论表明，衰老相关的 NOX4 驱动的线粒体氧化应激，会通过促进心肌电和结构特性的改变，增加室性心律失常的风险。尽管存在 RyR2 氧化和功能障碍，但线粒体 NOX4 过表达仍会通过电重构和促心律失常的结构变化，促进室性心律失常的发生。而氧化应激诱导的 RyR2 功能障碍，可由 SERCA 表达上调进行代偿，维持 SR Ca²⁺含量的微妙变化。

从讨论部分来看，该研究利用 Nox4TG 小鼠模型，深入探究了衰老相关线粒体 NOX4 增加对心室重构和电生理的复杂影响。研究发现 Nox4TG 小鼠心室不应期缩短，更容易发生非持续性室性心律失常。不过，研究也存在一定的局限性，比如没有直接评估 RyR2 的功能，也未测量 SERCA 和钠钙交换体（NCX）的活性。

总体而言，这项研究成果意义非凡。它明确了 NOX4 在衰老相关心脏疾病中的关键作用，为治疗与衰老相关的心脏疾病提供了新的潜在治疗策略，即通过靶向 NOX4 来降低室性心律失常的风险，为后续的临床研究和药物开发指明了方向，有望在未来改善众多受衰老相关心脏疾病困扰患者的健康状况。该研究成果发表在《Free Radical Biology and Medicine》上，也获得了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）R01 HL149363 基金的支持。