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脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）死亡率高，机制不明。研究人员探究 MsrA 在 SA-AKI 中的作用及机制。发现 MsrA 敲除加剧 LPS 诱导的肾损伤、铁过载、脂质过氧化和铁死亡，其通过 CaMKII 激活调控相关通路。该研究为治疗 SA-AKI 提供新方向。
在医学领域，急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）就像一颗 “定时炸弹”，随时威胁着患者的生命健康。AKI 是一种临床综合征，主要表现为急性肾功能障碍。而在众多引发 AKI 的原因中，脓毒症是最为常见的 “罪魁祸首”，几乎占据了所有 AKI 病例的近一半。脓毒症是由感染或细菌产物引发的全身性炎症反应综合征，其中，脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）被认为是脓毒症发病机制中最具威力的微生物介质。尽管科研人员多年来不断探索，但脓毒症相关急性肾损伤（Sepsis-Associated Acute Kidney Injury，SA-AKI）的死亡率依旧居高不下。这就如同在黑暗中摸索，始终找不到那扇通往光明的大门，所以，搞清楚 SA-AKI 背后隐藏的机制，对改善患者的预后状况至关重要。
在研究 AKI 的过程中，科学家们发现氧化应激水平在 SA-AKI 患者体内显著升高，而氧化应激又被认为是铁死亡（一种程序性细胞死亡，特征为铁过载、活性氧物质（Reactive Oxygen Species，ROS）生成和脂质过氧化）的主要诱因。这时候，甲硫氨酸亚砜还原酶 A（Methionine sulfoxide reductase A，MsrA）进入了研究人员的视野。MsrA 是一种重要的抗氧化酶，广泛分布于各种组织中，它能够将被氧化的蛋氨酸残基（蛋氨酸被氧化成蛋氨酸亚砜（MetO）后会导致蛋白质功能受损）还原为蛋氨酸，从而保护细胞免受氧化损伤。之前的研究已经表明，MsrA 可以保护肾脏免受缺血 - 再灌注损伤（Ischemia-Reperfusion Injury，IRI），而且 MsrA 缺乏会加重顺铂诱导的肾毒性。然而，MsrA 在 LPS 诱导的 AKI 中究竟扮演着怎样的角色，是否参与调节肾小管细胞的铁代谢、脂质过氧化和铁死亡，这些问题都还是未知数。
与此同时，钙 / 钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II（Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II，CaMKII）也引起了研究人员的关注。CaMKII 是一种丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，在细胞中起着重要的氧化还原传感器作用。正常情况下，它处于 “低调” 的休息状态，其调节结构域与催化结构域相互作用，抑制自身的激酶活性。但当 Thr287 位点发生磷酸化，以及 Met281/282 位点被氧化时，CaMKII 就会被持续激活。已有研究发现，MsrA 缺乏会增加氧化型 CaMKII 的含量，进而加重心肌梗死后的心脏功能障碍。不过，CaMKII 中蛋氨酸氧化在 SA-AKI 中的作用，以及它是否参与调节肾小管上皮细胞的铁代谢、脂质过氧化和铁死亡，具体机制如何，都亟待进一步研究。
为了解开这些谜团，武汉大学的研究人员开展了一系列研究。他们的研究成果发表在《Free Radical Biology and Medicine》上，为攻克 SA-AKI 带来了新的曙光。
研究人员在开展研究时，主要运用了以下几种关键技术方法：首先，构建了 MsrA 基因敲除小鼠模型，用于观察 MsrA 缺乏对 LPS 诱导的 AKI 的影响；其次，通过在人肾近端小管上皮细胞系 HK - 2 中敲低 MsrA，进一步探究 MsrA 在细胞水平的作用；此外，还利用蛋白质免疫印迹等技术检测相关蛋白的表达和修饰水平，以深入分析相关机制。
下面来看看具体的研究结果：
- MsrA 缺乏加重 SA-AKI 小鼠的肾功能障碍：研究人员发现，LPS 诱导的 AKI 小鼠肾脏中 MsrA 的表达明显降低。为深入研究 MsrA 在 LPS 诱导的 AKI 中的作用，他们成功构建了 MsrA 基因敲除小鼠。与假手术组相比，LPS 处理后的小鼠血清肌酐（Scr）和血尿素氮（BUN）水平升高，而 MsrA 缺乏进一步加剧了这些变化。通过苏木精 - 伊红（HE）染色发现，MsrA 缺乏加重了 LPS 诱导的间质炎性细胞浸润和肾脏损伤。这表明 MsrA 缺乏会使 SA-AKI 小鼠的肾功能障碍更加严重。
- MsrA 缺乏加剧 LPS 诱导的铁过载、脂质过氧化和铁死亡：研究发现，MsrA 基因敲除或沉默会导致 LPS 刺激的肾小管细胞内铁过载、脂质过氧化水平升高，并且铁死亡相关指标也显著增加。这说明 MsrA 缺乏会加剧 LPS 诱导的肾小管细胞铁过载、脂质过氧化和铁死亡。
- MsrA 缺乏激活 CaMKII，调节 AMPK/NRF2 轴和 HIF-1α/TFR1 通路：机制研究表明，MsrA 基因敲除或敲低会导致 CaMKII 在 Met281/282 位点发生氧化，进而使 CaMKII 持续激活。激活的 CaMKII 通过促进缺氧诱导因子 - 1α（Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）的磷酸化和核转位，上调转铁蛋白受体 1（Transferrin receptor 1，TFR1）等铁代谢相关蛋白的表达，从而诱导异常铁代谢。同时，CaMKII 的激活还会抑制 AMP 激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的活性，减少核因子红细胞 2 相关因子 2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NRF2）的磷酸化，下调谷胱甘肽过氧化物酶 4（Glutathione peroxidase 4，GPX4）和溶质载体家族 7 成员 11（Solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）的表达，最终导致脂质过氧化，加剧 LPS 诱导的铁死亡。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：MsrA 缺乏会通过激活 CaMKII，抑制 AMPK/NRF2 轴促进脂质过氧化，以及激活 HIF-1α/TFR1 通路导致异常铁代谢，从而加剧 LPS 诱导的肾小管细胞铁死亡，加重肾脏损伤。这一研究首次揭示了 MsrA 在 SA-AKI 中的重要作用及相关机制，为脓毒症相关急性肾损伤的治疗提供了潜在的新靶点 MsrA，有望为临床治疗 SA-AKI 开辟新的道路，具有重要的理论和临床意义。
