外周血白细胞microRNA中8-氧鸟嘌呤修饰通过重塑基因调控网络促进年龄相关性炎症

本研究针对活性氧（ROS）诱导的年龄相关性炎症机制展开探索，发现衰老过程中8-氧鸟苷三磷酸（8-oxo-GTP）积累导致microRNA种子区鸟嘌呤氧化（o8G），削弱miR-98-5p和miR-8085对靶基因ICAM1/CXCL16的调控，激活炎症通路。该研究首次揭示氧化microRNA通过o8G:A错配重塑基因网络，为衰老相关疾病提供新干预靶点。

　　

衰老的"氧化风暴"与炎症之谜
在人体这座精密运转的"化学工厂"中，活性氧（ROS）如同双刃剑，既是能量代谢的副产物，又是加速衰老的隐形推手。尽管科学界早已知晓ROS会损伤DNA、蛋白质等生物大分子，但关于ROS如何精确调控炎症通路的分子机制，始终笼罩着迷雾。更令人困惑的是，为何随着岁月流逝，人体会陷入"慢性低度炎症"的状态？这种被称为"炎性衰老"的现象，与阿尔茨海默病、动脉粥样硬化等年龄相关疾病密切相关。

中国医学科学院老年医学研究所的研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究，首次揭示了ROS通过改写microRNA"密码本"触发炎症的精细机制。研究人员发现，衰老细胞中积累的8-氧鸟苷三磷酸（8-oxo-GTP）会像"错印的字母"一样掺入microRNA，特别是那些调控炎症基因的关键microRNA，从而重塑整个基因调控网络。

关键技术方法
研究团队建立了覆盖中国七大地域的PENG ZU健康衰老队列（26,000人），从中选取26-84岁志愿者分组研究。采用超高效液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）定量检测白细胞中8-oxo-GTP及其代谢产物，开发了特异性识别o⁸G修饰的抗体捕获技术，结合氧化microRNA测序和细胞因子芯片检测，系统分析了核酸氧化水平与炎症因子的关联。

研究结果

核酸与核苷酸池氧化水平随衰老增加
通过检测24名健康受试者白细胞发现，老年组DNA中8-oxo-dG和RNA中8-oxo-G水平显著升高（P<0.01）。更关键的是，核苷酸池中8-oxo-GTP浓度随年龄呈指数增长，与促炎因子IL-6、TNF-α水平正相关（r=0.82）。

microRNA种子区氧化改变靶向特异性
在调控炎症关键基因的microRNA中，miR-98-5p（靶向ICAM1）和miR-8085（靶向CXCL16）种子区第二位的鸟嘌呤被氧化为o⁸G。表面等离子共振实验显示，这种修饰使miR-98-5p与ICAM1 mRNA结合亲和力下降4.3倍。荧光素酶报告系统证实，o⁸G修饰导致microRNA对原始靶基因的抑制效率降低58%-72%。

氧化microRNA获得新靶标
引人注目的是，o⁸G修饰创造了"分子变位"效应——通过o⁸G:A错配，氧化后的miR-98-5p能结合新的mRNA靶点，包括抗病毒基因IFITM3和炎症抑制因子TNFAIP3。这种"靶向重编程"使单个microRNA突变体即可激活多条炎症通路。

讨论与展望
这项研究构建了"ROS-8-oxo-GTP-o⁸G-miRNA-炎症轴"的完整证据链，揭示表观转录组修饰是连接氧化应激与炎性衰老的关键环节。特别值得注意的是，核苷酸池氧化先于核酸氧化的发现，提示8-oxo-GTP可能作为衰老的早期预警标志物。研究提出的"氧化种子区重编程"假说，为理解microRNA在衰老中的多效性调控提供了新范式。

从转化医学视角，针对8-oxo-GTP合成酶（如MTH1）或特异性清除氧化microRNA的策略，可能成为干预年龄相关炎症的新途径。该团队建立的o⁸G-miRNA检测体系，为衰老相关疾病的早期诊断提供了技术储备。正如研究者所言："我们首次捕捉到ROS改写基因调控网络的分子指纹，这为理解衰老如何从分子噪声演变为器官功能障碍打开了新窗口。"