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肝纤维化危害严重，机制不明。研究人员探究醛糖还原酶（AR）在肝纤维化中的作用机制。发现 AR 在纤维化患者和小鼠模型肝脏中高表达，敲除 AR 可减轻损伤和纤维化。该研究为肝纤维化治疗提供新方向。
在人体的健康版图中，肝脏无疑占据着至关重要的位置，它就像一座精密运转的 “化工厂”，承担着代谢、解毒等众多关键任务。然而，当各种致病因素找上门时，肝脏就可能陷入危机，肝纤维化便是其中一个棘手的 “敌人”。肝纤维化是肝脏内结缔组织异常增生的结果，像病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、胆汁淤积等，都是引发它的常见原因。肝纤维化可不是个小麻烦，几乎所有终末期肝病的并发症，如门静脉高压、腹水、肝性脑病、合成功能障碍以及代谢能力受损等，都和它脱不了干系。但一直以来，人们对肝纤维化进展的分子机制了解有限，这就像在黑暗中摸索，找不到精准对抗它的有效办法。
为了打破这一困境，南京医科大学第一附属医院的研究人员勇敢地踏上了探索之路，他们将目光聚焦于醛糖还原酶（Aldose Reductase，AR），深入探究其在肝纤维化进程中的作用及机制。经过不懈努力，他们取得了重要成果，相关研究发表在《Free Radical Biology and Medicine》上。这一研究发现，AR 或许是治疗肝纤维化极具潜力的新靶点，为攻克这一难题带来了新希望。
在这场科研探索之旅中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们收集了不同人群的肝脏样本，包括患有代谢综合征的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者、乙肝病毒（HBV）相关肝纤维化患者以及肝脏血管瘤患者手术切除的正常肝脏样本。同时，构建了小鼠模型，通过基因编辑技术敲除小鼠的 AR 基因，在细胞系中进行相关实验，检测基因和蛋白的表达水平，从而深入探究 AR 在肝纤维化中的角色。
下面来具体看看研究的关键发现。首先是 “AR 在纤维化肝脏中上调”。研究人员对比正常肝脏样本后发现，纤维化或 NAFLD 患者肝脏中 AR 的 mRNA 和蛋白水平明显升高。通过 H&E 和天狼星红染色，直观地确认了肝脏纤维化的严重程度，免疫组化染色结果进一步显示，AR 的表达与纤维化程度密切相关。这就好比发现了一个信号灯，AR 的高表达似乎在警示着肝脏纤维化的发生和发展。
接着，研究人员深入探究了 “AR 促进肝纤维化的机制”。在 AR 敲除小鼠实验中，他们惊喜地发现，敲除 AR 能够有效保护小鼠免受四氯化碳（CCL4）或高脂饮食（HFD）诱导的肝损伤和纤维化。进一步研究揭示，在肝细胞中，AR 会和 OTUB1 竞争结合 HUR，这一竞争使得 HUR 的泛素化水平升高，加速了 HUR 的降解。HUR 的减少就像打开了 “潘多拉魔盒”，导致肝脏中活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）大量积累。过多的 ROS 可不是什么好东西，它会破坏细胞内的各种结构和功能。同时，受损的自噬溶酶体使得富含 AR 的外泌体大量从肝细胞释放出来。这些外泌体就像 “小信使”，通过调节 PTP4a1/SMAD3 通路，激活了肝星状细胞，而肝星状细胞的激活正是肝纤维化发生发展的关键环节。
研究人员还进行了 “恢复 AR 和 HUR 的实验”。在 AR 敲除小鼠中恢复肝细胞特异性 AR，结果发现 ROS 损伤加剧，肝纤维化也更加严重；而在野生型小鼠中恢复 HUR，则能减轻 ROS 损伤和肝纤维化。这一正一反的实验结果，更加明确地揭示了 AR 和 HUR 在肝纤维化进程中的重要作用。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：AR 在肝纤维化患者和小鼠模型肝脏中表达上调，且与纤维化程度和肝损伤呈正相关。AR 通过与 OTUB1 竞争结合 HUR，促进 HUR 的泛素化降解，导致 ROS 积累，进而激活 PI3K/AKT 通路。受损的自噬溶酶体引发外泌体大量释放，激活肝星状细胞，最终推动肝纤维化的发展。
这项研究意义重大。它首次详细阐述了 AR 在肝纤维化进程中的作用机制，为理解肝纤维化的发病机制提供了全新视角。同时，明确了 AR 作为潜在治疗靶点的可能性，为开发治疗肝纤维化的新药物和新疗法指明了方向。未来，有望基于这一研究成果，研发出针对 AR 的靶向药物，精准阻断肝纤维化的进程，为众多肝病患者带来新的生机与希望。相信在科研人员的不断努力下，攻克肝纤维化这一难题不再遥远，肝脏健康的 “保卫战” 必将取得胜利。
