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本文聚焦多基因疾病植入前基因检测（PGT-P），探讨其自 2019 年商业化以来，在技术、伦理和社会层面的问题。研究显示其绝对风险降低范围为 0.02% - 10.1% ，但存在诸多争议。作者认为目前应限制于研究，完善后再应用于临床。
多基因疾病植入前基因检测（PGT-P）的发展与现状
多基因疾病植入前基因检测（PGT-P）自 2019 年起商业化，它利用多基因风险评分（PRSs）评估胚胎患多因素疾病的风险，如乳腺癌、2 型糖尿病等。这一技术可结合非整倍体植入前基因检测（PGT-A），从可用胚胎中筛选出常见多基因疾病风险较低的胚胎，旨在提升后代健康水平。
公众和患者普遍看好 PGT-P 用于疾病筛查，然而临床医生和专业组织对此有所保留。欧洲和美国的相关专业组织认为目前该技术用于临床为时尚早，建议限制在研究环境中。尽管缺乏临床实用性证据和专业协会的临床指南，PGT-P 仍在商业上可得。
材料和方法
本文是基于当前文献以及作者在 2023 年 9 月美国马萨诸塞州剑桥市举行的第一届多基因胚胎筛选会议上的经验撰写的全面综述。会议中，国际多学科专家团队讨论了 PGT-P 的伦理、法律和社会影响。作者团队通过搜索 PubMed 数据库，检索了截至 2024 年 5 月包含 “preimplantation genetic testing” 和 “polygenic” 等相关术语的研究文章，并对相关参考文献进行了回顾，还对部分文章进行了二次分析。
结果
研究共纳入 20 篇原创研究文章。对多篇研究的二次分析显示，PGT-P 的风险降低效果在不同疾病和研究中存在差异。例如，基底细胞癌的相对风险降低（RRR）为 9%，绝对风险降低（ARR）仅 0.2%；高血压的 ARR 可达 10.1%。不同疾病的 ARR 范围为 0.02% - 10.1% ，RRR 范围为 2.5% - 60.8%，预防 1 例患病后代所需检测的意向父母数量（NNT）为 10 - 5000 不等。
回顾与讨论
PRSs 和统计考量
PRSs 是基于全基因组关联研究（GWAS）的单核苷酸多态性回归分析与疾病结局数据构建的预测模型，其预测能力通常用 liability R 2衡量，多数疾病的 liability R 2在 0.05 - 0.1 之间，很少超过 0.3。
PGT-P 准确性验证方法多样，不同胚胎选择策略对风险降低效果影响不同。例如，仅排除高 PRS 胚胎效果不佳，选择最低多基因评分的胚胎可使 RRR 达 30% - 50%（若有 5 个整倍体胚胎）。此外，还可计算综合多个疾病 PRS 的 “胚胎健康评分”，但该方法会使常见疾病权重过高。
PGT-P 结果报告方式包括 ARR、RRR、NNT 和风险百分位数等。ARR 更受青睐，但在某些情况下，如父母有家族病史或高 PRS 时，ARR 会增加。NNT 从人群层面提供信息，但在个体患者层面应用较困难。目前 PGT-P 对未来健康的影响存在争议，虽基因型分析有效性较高，但缺乏成人发病疾病的纵向研究数据，其疾病预测效果多基于 GWAS 数据和模拟研究。
社会考量
PGT-P 检测的疾病受行为、饮食等多种因素影响，PRSs 仅能解释 5% - 10% 的临床变异，因此需考虑未被当前多基因评分捕获的社会和环境健康决定因素。当前的 PRS 模型多基于欧洲血统人群队列构建，对黑人、原住民和有色人种的适用性有限，可能会加剧健康不平等。
此外，PGT-P 有被用于选择行为和社会特征的风险，尽管目前公司未将其用于非医疗特征筛选，但提供的胚胎原始遗传数据可能被用于获取非医疗特征的多基因评分。因此，明确 PGT-P 的伦理可接受应用范围至关重要。
临床考量 —— 平衡可能的风险和益处
在美国，生育服务和体外受精（IVF）存在诸多限制，费用高昂，平均一次 IVF 周期（含 2 次胚胎移植）不含 PGT 的费用为 31000 美元，加上 PGT-P 会进一步增加成本。而且许多患者没有多个可用于活检的囊胚，部分患者可能面临重复刺激或移植未经检测胚胎的抉择。
同时，生殖医学专业人员数量有限，PGT-P 增加了咨询的复杂性和时间，目前遗传咨询师数量不足，且不同公司的咨询师业务范围有限，这些都限制了患者获得充分咨询和治疗的机会。
临床考量 —— 实践中的伦理原则
尊重患者自主权要求为 PGT-P 制定全面的知情同意流程，但 PGT-P 的复杂性使各方难以充分理解相关信息，影响了咨询和患者的知情决策。
PGT-P 的临床和社会效益尚未得到纵向研究或合适替代研究的证实，难以评估其风险与收益。IVF 存在一定的情感、经济风险，还可能增加先天性异常和不良围产期结局的发生率，因此需要更多研究评估 PGT-P 的风险和收益。
PGT-P 主要在原始 GWAS 代表人群中得到验证，遗传相似性较低的人群受益较少。即使在可获得生育护理的地区，PGT-P 的应用也存在不公平性，因为只有接受 IVF 的患者可能使用，且费用多需自付。因此，需要努力增加医疗服务的可及性，考虑社会健康决定因素，以促进公平。
遗留问题
还有一些问题有待讨论，如筛选晚发性疾病胚胎的合理性、移植非最低风险胚胎的伦理问题等。PGT-P 和单基因疾病植入前基因检测（PGT-M）存在一些共同问题，且 PGT-P 基于更有限的数据集，需考虑两者的区别。目前 PGT-P 商业应用缺乏监管，鉴于现有证据有限，其临床应用还不成熟，专业协会的进一步建议将有助于规范其发展。
结论
PGT-P 带来了一系列复杂的技术、伦理和社会问题。当前技术受限于对后代健康和发育影响的研究不足，且验证框架因缺乏多样性而限制了通用性，违背了自主、有益、无害和公平等生物伦理原则。因此，应优先开展研究提高 PGT-P 的预测能力，明确环境对评分的影响，研究其在特定临床场景中的作用。目前，PGT-P 应严格限制在研究环境中，待有效性和安全性确立后，再考虑临床应用。
