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本文聚焦子宫内膜异位症，阐述上皮 - 间质转化（EMT）、成纤维细胞 - 肌成纤维细胞转化（FMT）在其中的关键作用。它们通过转化生长因子 -β（TGF-β）等驱动，连接炎症与纤维化，影响疾病进程。同时探讨了相关诊断和治疗策略，极具科研与临床参考价值。
子宫内膜异位症的概述
子宫内膜异位症是一种常见的慢性炎症性妇科疾病，其特征为子宫内膜样组织在子宫外生长，常累及卵巢、输卵管和腹膜。目前发病机制尚不清楚，虽逆行月经被广泛认为是子宫内膜细胞播散至异位部位的机制，但这些细胞在异位存活、侵袭和形成病变的过程仍未完全明确。
炎症和纤维化在子宫内膜异位症中的关键特征
子宫内膜异位症病变比正常子宫内膜更具炎症性和纤维化，纤维化是疾病进展的关键因素，与疼痛和不孕等症状相关。炎症由异位的月经碎片引发，病变的激素驱动周期性出血会导致血小板聚集、免疫细胞募集以及促炎细胞因子和介质的释放，使其类似慢性伤口。
在正常伤口愈合中，炎症细胞因子诱导短暂的上皮 - 间质转化（EMT）和成纤维细胞 - 肌成纤维细胞转化（FMT），对组织重塑和修复至关重要。然而，在子宫内膜异位症的慢性组织损伤中，持续的 EMT 和 FMT 会导致细胞外基质（ECM）过度沉积，进而引发纤维化。此外，子宫内膜异位症病变中还常含有平滑肌细胞，由肌成纤维细胞转分化而来，即平滑肌化生（SMM）。
上皮细胞相关变化
- euEM 中 EMT 发现的变异性：如果 EMT 是子宫内膜异位症早期细胞脱离或存活的必要过程，那么在患者的 eutopic endometrium（euEM）或月经流出物（ME）中，应观察到上皮标记物下调和 / 或间充质标记物及 EMT 转录因子上调。但研究结果存在显著差异，部分研究显示 euEM 中相关标记物上调，部分则无差异。体外实验证实 euEM 上皮细胞可发生 EMT，但体内发生程度尚不确定。
细胞脱离可通过非 EMT 机制发生，如月经期间，激素变化等因素导致子宫内膜细胞脱离。虽然 EMT 不是细胞脱离的必要条件，但可能为脱离细胞提供生存优势，因为 EMT 能使细胞抵抗 anoikis（一种程序性细胞死亡）。目前对脱离和异位植入之间的细胞特征研究较少，虽 ME 是可获取的细胞来源，但相关研究有限。
- 子宫内膜异位症上皮细胞中的混合 EMT 状态：与对照或 euEM 相比，子宫内膜异位症上皮细胞中 EMT 标记物上调明显。E-cadherin 在多数研究中表达降低，但有研究在深部浸润性子宫内膜异位症（DIE）中发现其与间充质标记物同时增加。多种研究报道了 ZEB1/2、Twist 和 Snail 等转录因子在子宫内膜异位症上皮细胞中的表达，其表达情况不一。
EMT 与疾病进展相关，动物模型中，EMT、FMT、SMM 和纤维化标记物随病变年龄增加；人类样本中，E-cadherin 在病变侵袭前沿下调，EMT 标记物在 III/IV 期病变中更高。功能实验表明，抑制 EMT 途径可减少小鼠模型中的病变大小和纤维化，上调 EMT 因子则产生相反效果。
间质细胞相关变化
- 子宫内膜异位症间质细胞表达 EMT、FMT 和 SMM 标记物：虽然 EMT 通常与上皮细胞相关，但在间质细胞中也可观察到 EMT 标记物上调。多项研究报道了子宫内膜异位症间质细胞中 EMT 标记物增加，部分研究还发现 euEM 中也有上调。同时，有大量证据表明子宫内膜异位症病变中的间质细胞经历 FMT 和 SMM，表达相关标记物，且在体外和动物模型中可被诱导。不同类型子宫内膜异位症中 FMT 和 SMM 的比较研究有限，但有研究报道 DIE 中相关标记物和纤维化表达更高。
- 子宫内膜异位症间质细胞可能有多种起源：子宫内膜异位症间质细胞可能起源于 euEM，其表达子宫内膜间质标记物。但也有研究表明，部分间质细胞可能源于上皮细胞的完全 EMT，或局部间皮 / 内皮细胞经 EMT 转化而来。这些细胞在炎症刺激下，可通过 EMT、FMT 和 SMM 参与纤维化过程。
讨论
- EMT 在子宫内膜异位症发病机制中的作用及异质性：EMT 在子宫内膜异位症发病机制中作用显著，但研究存在异质性。euEM 中 EMT 的发生情况存在争议，可能仅在部分细胞中发生，或在细胞脱离后、异位植入时发生。ME 是研究的关键，但相关研究不足。多数研究在异位 EM 中发现 EMT 证据，其与病变进展和纤维化相关，且存在混合 EMT 状态，类似癌症和纤维化中的情况。
- 研究方法的局限性及新技术的应用前景：研究方法的差异，如患者分层、样本制备、标记物选择和评估技术等，导致 EMT 研究结果的异质性。新技术如单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、空间转录组学和蛋白质组学等，可提供高分辨率的细胞和病变异质性信息，有助于揭示疾病机制、改善诊断和分期，并确定治疗靶点。此外，计算技术如伪时间分析可推断 EMT 动态，体细胞突变分析有助于确定细胞起源，但目前仍存在局限性，需进一步研究。
- 细胞起源及与微环境的相互作用：子宫内膜异位症上皮细胞可能起源于 euEM，经逆行月经播散。其在激素、炎症等刺激下发生部分 EMT，增强细胞侵袭和生存能力。间质细胞有多种起源，持续炎症促使其发生 FMT 和 SMM，导致纤维化。目前尚不清楚异位细胞的特性和微环境相互作用哪个更具影响力，可能两者共同决定病变的发生和进展。
临床意义
- 诊断方面：EMT 相关标记物在子宫内膜异位症病变中持续上调，有望作为诊断和分期的生物标志物。scRNA-seq 和空间转录组学可进一步揭示特定的转录特征，助力疾病分层。此外，检测血清和卵泡液中的 EMT 标记物及相关 microRNA，为微创诊断提供了可能。
- 治疗方面：针对 EMT 和 FMT 关键通路的治疗策略，有助于减缓子宫内膜异位症进展和减少纤维化。由于 EMT 的异质性，个性化治疗很重要。早期病变可通过调节炎症途径或抑制 EMT 转录因子来阻止间质转化；晚期纤维化病变则可针对 FMT 和 SMM 进行干预。
TGF-β 是重要的治疗靶点，抑制 TGF-β 可减少细胞侵袭、病变大小和纤维化，但因其广泛表达和多种作用，临床应用存在挑战。新兴的递送方法如纳米颗粒、水凝胶和局部注射等，有望降低不良反应。
针对 EMT 特异性转录因子的治疗方法也具有潜力，如 Snail 的小分子抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂等。此外，抗体 - 药物偶联物和二甲双胍等也为治疗提供了新方向，临床研究可进一步探索其疗效。
局限性
本综述存在一定局限性。研究设计的异质性，包括样本类型、标记物检测方法、研究终点和患者群体等，影响了结果的可比性和普遍性。多数数据来自横断面研究，难以了解 EMT 和 FMT 的时间动态。动物模型和体外实验与人类疾病的相关性不确定，需要纵向研究和人体体内数据来证实。同时，本文未详细探讨血管生成、神经发生和免疫细胞相互作用等其他相关机制。
结论
上皮 - 间质转化在子宫内膜异位症发病机制中起重要作用。异位病变中间充质标记物和 EMT 转录因子表达增加，细胞处于混合 EMT 状态。慢性炎症通过 TGF-β 依赖的方式诱导 EMT、FMT 和 SMM，导致纤维化，推动疾病进展。EMT 标记物在诊断和分期方面有潜力，针对 EMT 和 FMT 通路的治疗策略具有前景，但仍需进一步研究和验证。
