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曲霉病和毛霉病严重威胁免疫低下人群健康。研究人员开展曲霉病和毛霉病基础研究，在曲霉病基因组学及毛霉病真菌与细菌共生关系方面取得进展，为精准诊疗提供依据，意义重大。
曲霉病和毛霉病是严重威胁人类健康的真菌性疾病，尤其是对于免疫功能低下的人群，如器官移植受者、化疗患者以及糖尿病控制不佳的患者等。曲霉病主要由烟曲霉（Aspergillus fumigatus）引起，它在环境中广泛存在，一旦进入易感宿主，就可能引发从轻微过敏反应到严重侵袭性感染等多种病症。在新冠疫情期间，肺曲霉病与新冠病毒的合并感染更是雪上加霜，给患者生命带来巨大威胁。而毛霉病由根霉（Rhizopus）和毛霉（Mucor）等真菌引发，这些真菌往往更为凶猛，会侵袭鼻窦、大脑和肺部等重要器官。由于这两种疾病进展迅速且危及生命，快速诊断和治疗至关重要，但目前对它们的深入了解仍有待加强。
为了更深入地探究曲霉病和毛霉病的发病机制、传播规律以及潜在的治疗靶点，相关研究人员展开了一系列研究。这些研究成果发表在《Fungal Biology》上，为我们攻克这两种真菌顽疾带来了新的希望。
研究人员在研究中主要运用了以下关键技术方法：首先是全基因组测序（Whole - Genome Sequencing，WGS）技术，对大量环境和临床分离株进行基因组测序；其次通过系统的比较基因组分析，构建系统发育树，明确不同菌株之间的亲缘关系；此外，还利用功能基因注释分析，挖掘与特定性状相关的基因。研究样本主要来源于不同地区收集的环境和临床烟曲霉、根霉及相关共生细菌的分离株。
2. 揭开烟曲霉复杂的群体基因组学面纱
借助全基因组测序技术，研究人员对数百株环境和临床烟曲霉分离株进行研究。以往人们认为烟曲霉作为广泛分布的腐生菌，其种群在遗传上应较为单一。然而研究发现，烟曲霉存在多个（2 - 7 个）遗传上有明显差异的类群（clades） 。这些类群虽然在全球范围内都有分布，但类群之间的基因流动却非常低，这表明存在尚未明确的遗传屏障。
进一步研究发现，不同类群在功能基因注释上呈现出不同模式。部分类群中对唑类抗真菌药物耐药的菌株更为常见，而有些类群则富含临床分离株，还有特定类群携带较多的辅助基因。临床分离株与环境分离株在遗传上紧密相关，说明临床菌株实际上来源于环境。
在研究唑类耐药机制时，发现烟曲霉对唑类药物耐药的主要机制是 cyp51A 基因发生突变。在欧洲和亚洲，常见的 cyp51A 突变是启动子区域的串联重复（TR），这会导致基因表达增加，同时编码序列也出现额外的耐药突变。携带这种突变的临床菌株大多还对其他非唑类杀菌剂耐药，表明这些菌株在环境中接触了多种杀菌剂，逐渐获得了多重耐药机制。并且，具有 cyp51A 串联重复耐药的菌株之间亲缘关系较近，说明这种耐药突变可能源于一次罕见事件。
3. 揭示小孢根霉与其细菌内共生体之间的紧密联系
小孢根霉（R. microsporus）会引发水稻幼苗枯萎病，这种疾病在亚洲地区对水稻危害极大。研究发现，引发该疾病的毒素根霉素（rhizoxin）并非由小孢根霉自身产生，而是来源于其体内的共生细菌 —— 根霉素伯克霍尔德氏菌（Mycetohabitans rhizoxinica，曾用名 Burkholderia ）。当用抗生素去除细菌后，真菌不再产生根霉素，也失去了引发水稻幼苗枯萎病的能力，而且无法进行有性和无性繁殖，这表明细菌通过共生关系在生殖方面 “控制” 了真菌。
后续研究围绕多个有趣问题展开。在探究细菌如何 “控制” 真菌繁殖时发现，细菌通过分泌 III 型分泌系统（Type 3 Secretion System，T3SS）效应蛋白 MTAL1、MTAL2 和 MTAL3 来调控真菌宿主的基因表达，进而控制其繁殖并避免被菌丝捕获，但这些效应蛋白在真菌基因组中的具体作用靶点尚不明确。
对于共生关系的演化目的，研究发现根霉素不仅能使水稻幼苗致病，对土壤中的变形虫和线虫也具有致死作用，这意味着共生关系的主要功能可能是帮助真菌抵御常见的捕食者，而非仅仅为了感染水稻。
从医学角度来看，之前的研究并未发现内共生体与人类发病机制有关，但近期研究发现小孢根霉中存在一种与之密切相关的共生菌 —— 皮氏罗尔斯顿菌（Ralstonia pickettii）。该细菌分泌的未知因子能够抑制巨噬细胞对小孢根霉分生孢子的吞噬作用，在斑马鱼和小鼠感染模型中增强了真菌的毒力。不过，这种共生关系在临床分离株中的普遍性以及临床意义仍有待进一步研究。
4. 研究结论与讨论
通过对曲霉病和毛霉病的基础研究，研究人员在烟曲霉的群体基因组学和小孢根霉与内共生细菌的关系方面取得了重要进展。对于烟曲霉，明确了其复杂的群体结构、丰富的基因多样性以及唑类耐药的环境起源，这为开发针对烟曲霉感染的精准诊断方法和更有效的抗真菌药物提供了理论依据。例如，在诊断方面，可以根据特定的基因标记更准确地判断菌株的耐药性和致病性；在治疗上，能够针对耐药相关基因开发新的治疗靶点。
对于小孢根霉与内共生细菌的研究，揭示了它们之间复杂的共生机制，包括细菌对真菌繁殖的控制、共生关系的演化意义以及对人类感染的潜在影响。这有助于发现新的生物标志物和治疗靶点，从而更好地应对毛霉病的威胁。比如，以细菌分泌的影响真菌毒力的因子为靶点，开发新型治疗策略。
总体而言，这些研究成果为真菌病的临床治疗指明了新方向，推动了真菌学朝着精准医学方向发展，有望改善患者的治疗效果和预后，在未来真菌病防治领域具有广阔的应用前景。随着研究的不断深入，相信会有更多关于这两种疾病的奥秘被揭开，为人类健康提供更有力的保障。
