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为解决肝癌（HCC）免疫治疗效果受免疫抑制性肿瘤微环境（TME）限制的问题，研究人员开展靶向纳米敏化剂增强声动力免疫疗法研究。结果显示该疗法能将 HCC 的 “冷” TME 转变为 “热” TME，抑制肿瘤生长且生物安全性良好，为肝癌治疗提供新方法。
在医学领域，肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）如同一个可怕的 “杀手”，严重威胁着人类健康。它是肝脏最常见的原发性恶性疾病，在全球癌症发病率中排名第六，也是癌症相关死亡的第三大原因。目前，肝癌的治疗手段众多，像手术切除、经导管动脉化疗栓塞、肝移植等，免疫疗法也成为晚期肝癌一线治疗方案的一部分。然而，现实却很残酷，免疫疗法仅对 20% 的患者有长期疗效，这主要是因为肿瘤具有异质性，而且肝癌的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）具有免疫抑制性，在这个 “小世界” 里，树突状细胞（Dendritic Cells，DC）成熟不足，细胞毒性 T 淋巴细胞（Cytotoxic T Lymphocytes，CTLs）浸润不够，调节性 T 细胞等免疫抑制细胞还在不断增加。为了打破这一困境，来自国内的研究人员开启了一场探索之旅，他们的研究成果发表在《Acta Biomaterialia》上，为肝癌治疗带来了新的希望。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展此项研究。在纳米材料制备方面，通过薄膜水化法合成了纳米敏化剂 RGD@Ce6@MSA-2@Liposome（RCM-Lip）。在细胞和动物实验层面，培养了多种细胞系如人源和鼠源肝癌细胞系 HepG2、H22 以及小鼠 DC2.4 细胞，构建了 H22 荷瘤小鼠皮下肿瘤模型。同时运用多种检测技术，如透射电子显微镜（TEM）、动态光散射（DLS）等用于材料表征；流式细胞术、共聚焦显微镜观察等用于细胞相关检测；IVIS 光谱成像系统进行体内成像分析等。
下面来看具体的研究结果：
- RCM-Lip 的制备与表征：利用薄膜水化法成功合成 RCM-Lip，它由声敏剂（Chlorin e6，Ce6）、STING 激动剂（MSA-2）和肿瘤靶向肽 RGD 组成。TEM 观察显示其呈球形且分散均匀，DLS 检测其水合粒径为 96.5±2.90nm，具有良好稳定性，Ce6 和 MSA-2 的包封率分别为 90.48±6.05% 和 88.17±1.83%，加载量均约为 2.14%，且超声可加速药物释放。
- RCM-Lip 介导的体外声动力治疗：研究发现 RGD 肽能增强 HepG2 细胞对脂质体的摄取，相比 C-Lip，RC-Lip 组的平均荧光强度（MFI）约高 1.7 倍。RCM-Lip 在超声照射下可产生大量活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS），其 MFI 比 C-Lip（+）和 CM-Lip（+）组分别高 1.83 倍和 1.72 倍。CCK-8 和 Calcein AM/PI 染色实验表明 RCM-Lip 对 HepG2 细胞具有显著细胞毒性，且诱导的细胞凋亡率最高。
- ICD 和 STING 通路激活的评估：RCM-Lip 联合超声处理有效诱导免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death，ICD），使 CRT 表达上调，HMGB1 释放增加，细胞外 ATP 分泌增多。同时，MSA-2 激活 cGAS-STING 通路，DCs 中 p-TBK1、p-IRF3 表达显著增加，促炎细胞因子 IL-6、TNF-α、IFN-γ 分泌增多。
- 体内抗肿瘤效果评估：体内荧光成像显示 RC-Lip 具有良好的肿瘤靶向性，肿瘤部位的峰值荧光强度比 C-Lip 组高近 1.5 倍。RCM-Lip 联合超声治疗显著抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率达 73.5%，部分肿瘤甚至被消除。H&E 和 Ki67 染色进一步证实其能有效抑制肿瘤细胞增殖。
- 体内免疫激活和生物安全性评估：RCM-Lip 联合超声治疗可促进 DC 成熟和 CTLs 浸润肿瘤，成熟 DCs 数量比对照组高 3.4 倍，肿瘤浸润的 CD3+CD8+T 细胞比例显著增加。同时，该治疗还能激活 CD8+T 细胞，诱导长期免疫记忆，且血清 IL-6 分泌增加。此外，H&E 染色、血液生化和血常规指标表明 RCM-Lip 生物安全性良好。
研究结论和讨论部分指出，研究人员成功合成了 RCM-Lip，它在肝癌声动力免疫治疗中表现出色，稳定性好且靶向性强。在超声照射下，它能诱导肿瘤细胞产生 ROS，引发细胞坏死、凋亡和 ICD 过程，同时激活 STING 通路，增强全身抗肿瘤免疫反应，将 “冷” 肿瘤微环境转变为 “热” 环境，有效抑制肿瘤生长且生物安全性良好。不过，该研究也存在一定局限性，如仅使用了皮下肿瘤模型，与原位肿瘤微环境存在差异；RGD 肽可能存在脱靶效应，STING 通路的非特异性激活也可能引发全身免疫反应。但总体而言，这项研究为肝癌治疗提供了一种新的、有前景的策略，将声动力疗法与 STING 激活相结合，有望在未来的临床治疗中发挥重要作用，为肝癌患者带来更多的生存希望。
