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本文聚焦溶解微针（DMNs）用于核酸递送。系统梳理相关临床前研究，定量分析数据，明确微针设计与功能的关联。发现多数研究显示其疗效优异，尤其适用于病毒和癌症疫苗。但仍存在知识缺口，为后续研究指明方向。
引言
溶解微针（DMNs）和核酸疗法在临床试验和 FDA 批准方面正经历前所未有的增长。DMNs 能将有效载荷封装在生理条件下可溶的天然或合成材料中，具备诸多优势，如可调节释放动力学、避免锐器废物产生、提高封装货物的稳定性以及更高的载药量。越来越多研究探索其用于核酸递送，它可递送多种临床批准及尚未临床转化的核酸。
目前已有 30 种 FDA 批准的核酸疗法，多数用于治疗遗传疾病，常见给药途径包括静脉输注、皮下注射等。核酸递送面临易被酶切、细胞内递送差和货架期稳定性有限等挑战，DMNs 可突破上皮屏障改善局部递送和滞留，还能通过基质成分调节释放和延缓核酸降解，但目前尚无 FDA 批准的 DMNs 产品，其配方对生物疗效的影响信息有限。
方法
通过对 EMBASE 和 Web of Science 进行系统检索，检索时间从数据库建立至 2024 年 3 月 18 日，以获取所有关于 DMNs 递送核酸疗法的原始文献，并尽可能遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南。排除标准包括非溶解微针（如实心、空心、涂层微针）以及以蛋白质、肽或减毒活抗原为主的核酸佐剂相关研究。
溶解微针递送具有临床潜力的核酸
DMNs 已被用于递送多种核酸，按使用频率排序包括质粒 DNA、重组病毒载体、siRNA、适体、mRNA 和 miRNA 。众多研究不断探索其在核酸递送领域的应用，显示出溶解微针在核酸递送方面具有巨大的临床应用潜力。
溶解微针增强核酸稳定性
核酸疗法的货架期稳定性受降解影响。一些采用骨架修饰（如硫代磷酸酯键、2'- 修饰糖和吗啉代二氨基磷酸酯）的反义寡核苷酸（ASOs）、适体和 siRNA 在常温或冷藏温度下具有一定稳定性，但这些化学稳定的骨架仅适用于短核苷酸（<100 碱基对）。而溶解微针可通过多种方式增强核酸稳定性，例如选择合适的基质成分，能够有效减缓核酸降解速度，延长其货架期，为核酸疗法的实际应用提供了更有利的条件。
临床现状与挑战
微针的临床研究发展迅速。通过在 clinicaltrials.gov 网站搜索关键词 “microneedle” 和 “microneedles”，发现有 173 项关于微针的临床试验，其中 23 项评估溶解微针（DMNs）。与之前报告相比，微针试验和 DMN 试验数量均有所增加，表明人们对其临床转化持续关注。尽管如此，目前仍面临诸多挑战，例如缺乏对微针配方如何影响生物疗效的深入了解，这限制了溶解微针在临床实践中的广泛应用和进一步发展。
结论
DMNs 能够递送多种临床批准的核酸（如适体、siRNA、mRNA、重组病毒载体）以及尚未临床转化的核酸（如 DNA 酶、质粒、miRNA ）。配方在微针的机械性能和生物疗效方面起着关键作用，基质材料的化学性质、浓度和分子量等因素会影响上皮插入深度和转染效率，适合机械性能的材料不一定对生物疗效最佳。此外，未来还需进一步探索新兴核酸载体化学，以优化配方；深入研究长 RNA 转录本在溶解微针中的稳定性；拓展非皮肤给药途径以及探索核酸与小分子的共递送，以发挥协同效应，推动溶解微针在核酸递送领域的临床转化和应用。
