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本文聚焦微流控辅助水凝胶工程。阐述了微流控制备水凝胶微球和微纤维的策略，及其与 3D 生物打印技术的整合，探讨了在类器官和器官芯片系统中的应用，为再生医学的水凝胶技术发展提供新思路。
引言
在过去的一个多世纪里，生物医学研究常常依赖于在塑料培养瓶底部培养的静态细胞单层。然而，这种传统的 2D 培养系统很难模拟天然组织的真实架构，由于其微环境过于简单，在药物筛选和组织工程应用方面的可靠性越来越受到质疑。
所有的天然组织和器官都是由异质的细胞和非细胞成分组成，细胞处于由细胞外基质（ECM）和周围细胞构成的高度有序的 3D 微环境中。为了克服这些局限，3D 细胞培养方法应运而生，通过重现协调的细胞 - 基质黏附、机械转导和细胞间信号传导，更好地模拟天然组织。事实证明，在 3D 系统中培养的细胞与 2D 培养的细胞行为有显著差异。例如，Bissell 等人的研究表明，乳腺上皮细胞在单层培养时会获得致瘤表型，但在 3D 水凝胶中则会自组装成类似于健康腺泡的多细胞球形结构。
水凝胶是一种三维聚合物网络，富含大量水分，其理化环境与天然软组织非常相似，这使得它在生物医学领域有着广泛的应用前景，如组织工程、药物递送、伤口愈合等。水凝胶适用于 3D 细胞培养，是因为其机械性能与天然 ECM 相似，能够在 3D 微环境中支持细胞黏附、增殖和生理功能。传统的水凝胶通常是通过自上而下或自下而上的方法制备的，尺寸在毫米到厘米之间，呈可塑的果冻状。常规方法包括物理化学交联、喷雾干燥和冷冻铸造，而先进的微 / 纳米加工技术，如微模塑、3D 生物打印和立体光刻，则可以实现微观结构的控制。
微流控技术的出现，为水凝胶的制备带来了变革。它能够在微观尺度上精确操控流体，制备出具有可调节几何形状、成分和功能的水凝胶微结构。在生物医学制造中，微流控系统可以对皮升（pL）到纳升（nL）体积的流体进行时空控制，按需合成具有可编程生化和机械性能的水凝胶。通过利用剪切应力和流动聚焦机制，微流控设备可以将水凝胶前体溶液有效地破碎成单分散的液滴或稳定的射流，随后通过光、热或离子触发交联，形成 0D 微球、1D 微纤维和 3D 分层结构。这些微结构可作为 3D 生物打印或组织工程的模块化构建块，用于组装复杂的多细胞结构。微流控平台因其模块化设计、可扩展性和与生物材料的兼容性，成为先进组织工程中不可或缺的工具。
微流控辅助制备水凝胶微球
微流控辅助制备水凝胶微球的过程涉及乳液，即两种不混溶的液体混合，其中一种液体分散在另一种液体中形成液滴。不混溶的液体通常是油和水，它们在不同的微通道几何结构，如 T 型结、Y 型结、流动聚焦、共流等的约束下形成液滴。在微流控过程中，水凝胶微球的形成遵循流体力学原理。
微流控辅助制备水凝胶纤维
水凝胶纤维因其较大的表面积、高弹性、柔韧性以及复杂编织或高阶组装的能力，在组织工程应用中备受关注。传统的制备方法，如静电纺丝、湿法纺丝、熔纺、拉挤纺丝和直接挤出等，虽然可以制备水凝胶纤维，但这些技术对制备条件要求严格，且材料选择受限。
微流控辅助构建 3D 组织及培养
在生物医学和组织工程领域，构建具有高度仿生结构和功能的 3D 组织一直是研究的核心目标。近年来，微流控技术的出现为 3D 组织工程带来了革命性的变化，在构建复杂 3D 组织方面具有独特优势。微流控技术为水凝胶的高级组装提供了多样化的策略，进一步构建微球和其他结构，以实现更接近天然组织的 3D 结构。
结论与展望
本文综述了微流控辅助制备尺寸和构型精确可控的水凝胶微球和纤维，以及它们与生物打印技术结合构建和维持类器官及器官芯片系统的研究进展。水凝胶微球和纤维作为 3D 细胞培养的构建块，具有定制构型和高效物质运输的特点。目前，人们仍在不断努力开发更接近天然组织的水凝胶材料。微流控技术与生物打印的协同整合克服了传统 3D 培养的局限性，如静态微环境和空间分辨率差等问题。随着微流控设计的不断进步，水凝胶的生物物理和生化特性可实现动态调节细胞行为。展望未来，对这些原理的深入掌握将为下一代类器官和器官芯片系统的发展奠定基础，有望改善细胞异质性、整合血管系统和促进多细胞间的相互作用，缩小体外模型与人体病理生理学之间的差距。
