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这篇综述聚焦于口服肽和蛋白质药物递送难题，探讨先进微生物组疗法（AMTs）的应用。AMTs 利用工程微生物克服胃肠道屏障，实现肽类药物原位生产与释放。文中分析其研究现状、面临挑战，并提出提升策略，对推动相关领域发展意义重大。
引言
在制药行业，实现治疗性肽和蛋白质的有效口服给药一直是重要目标，这有助于提升患者依从性和治疗效果。然而，大型且结构复杂的生物分子在口服给药时困难重重。其分子量大，在胃肠道（GI）恶劣环境中易受酶降解，肠道稳定性差且吸收有限，致使口服生物利用度和治疗功效大打折扣，整体生物利用度常不足 1 - 2%。
为解决这些问题，科研人员开发了多种策略。例如基于纳米颗粒构建递送系统，像聚合物纳米颗粒；还有化学修饰法，如聚乙二醇化（PEGylation），可改善治疗分子的稳定性和通透性。近来，口服微设备也崭露头角，能保护治疗性肽不被降解，助力其在胃肠道精准释放与吸收。但这些方法都存在弊端，可能改变治疗药物的生物活性，长期安全性和潜在毒性也备受关注。
先进微生物组疗法（AMTs），也叫工程化活生物治疗产品（eLBPs），有望突破口服给药的现有困境。部分微生物，如一些益生菌菌株，因具备有益特性、安全可靠、适应性强且能在胃肠道短暂定植，被选作治疗载体。目前，AMTs 在治疗炎症性疾病和心血管代谢疾病方面展现出潜力，不过多数研究成果源于胃肠道局部作用，能让治疗药物在胃肠道外体循环中显著提升的研究较少。
AMTs 在口服递送肽和蛋白质中的作用
AMTs 通过对细菌、酵母等微生物进行工程改造，使其能靶向递送治疗药物，以此预防、治疗或治愈疾病。它借助适应肠道环境的微生物系统，提供了一种生物解决方案。与传统药物制剂不同，AMTs 利用工程微生物在原位保护、生成并释放治疗性肽，有效克服了胃肠道给药的诸多障碍。
利用 AMTs 进行口服肽递送的临床前研究
已有多项研究运用工程细菌和酵母来递送治疗性肽。最早被用作 AMT 的微生物是乳酸乳球菌（Lactococcus lactis），经改造后用于递送白细胞介素 - 10（IL - 10）治疗炎症性肠病（IBD）。此后，多种细菌底盘，如长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、干酪乳杆菌（Lactobacillus casei），尤其是大肠杆菌 Nissle，还有益生酵母布拉氏酵母菌（Saccharomyces boulardii）等，都被应用于相关研究。
利用 AMTs 增强原位肽递送的策略
肽和蛋白质药物的治疗效果常依赖于进入体循环。虽然 AMTs 为治疗性肽在胃肠道的局部口服递送开辟了道路，但这些药物进入体循环仍困难重重。借鉴传统药物递送平台的策略，能进一步提升 AMTs 的性能。比如整合酶抑制剂，可减少胃肠道中酶对肽的降解；使用渗透增强剂，有助于肽穿过肠道屏障进入体循环；引入粘膜粘附剂，能使 AMTs 更好地附着在胃肠道粘膜上，增加药物与吸收部位的接触时间，提高吸收效率。
临床转化的障碍与机遇
尽管 AMTs 前景广阔，但口服 AMTs/eLBPs 的临床转化受监管、生产和生物学等多方面因素制约。监管方面，由于 AMTs 属于新型治疗类别，缺乏先例，存在诸多不确定性。生产环节挑战巨大，需要大规模生产且保证质量稳定，还要确保制剂长期稳定，口服给药时微生物保持活性，目前符合药品生产质量管理规范（cGMP）的生产和制剂方法仍有待完善。不过，随着技术进步和研究深入，这些难题有望逐步攻克，为 AMTs 的临床应用带来新机遇。
结论与展望
AMTs 为口服递送治疗性肽和蛋白质提供了极具潜力的平台，有望实现靶向递送和提高生物利用度。它凭借在胃肠道定植、合成和产生生物制剂的能力，克服了酶降解和稳定性差等关键难题。目前，AMTs 在临床前研究中，尤其是针对局部炎症如 IBD，已取得令人鼓舞的成果。未来，随着相关策略的不断优化和技术突破，AMTs 有望在临床治疗中发挥更大作用，推动肽和蛋白质药物口服递送领域的发展。
