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本文聚焦心力衰竭（HF）中铁死亡机制，探讨 RAGE/TLR4-JNK1/2 通路在心肌细胞铁死亡中的作用。研究发现该通路异常激活会引发铁死亡，进而影响 HF 进程。文章还梳理了抑制该通路缓解铁死亡的策略，为 HF 防治提供新思路。
探索铁死亡的历程
早在 1980 年，科学家就发现抑制细胞内胱氨酸转运可能会引发由谷氨酸过量导致的细胞死亡。1981 年，有学者前瞻性地提出铁诱导心肌病的假说，强调铁过载在心血管疾病中的关键作用 。1989 年，又有研究报告了一种由半胱氨酸引发的类似神经元细胞死亡形式。这些早期发现为后来铁死亡的研究奠定了基础。
铁死亡在心力衰竭中的作用
心力衰竭（HF）是多种心血管疾病的终末阶段，其致病过程涉及细胞凋亡、自噬和坏死等多种细胞死亡形式。近年来研究表明，铁死亡在心脏重塑中也起着关键作用。2019 年，Fang 等人提出铁死亡是一种由细胞内铁过载引发的程序性细胞死亡，伴有活性氧（ROS）爆发、氧化还原失衡、脂质过氧化以及细胞结构和功能的全面崩溃，这一概念的提出揭示了铁死亡在心脏病发病机制中的重要地位，也表明精准干预铁死亡途径对防治心脏病有重要意义。
铁死亡的机制
铁死亡的发生主要涉及铁代谢、氨基酸代谢和脂质代谢，其根本原因是细胞内脂质过氧化物的产生与清除失衡。深入研究铁死亡的分子机制，有望为开发针对相关疾病的新型治疗策略提供科学依据。
JNK 通路概述
JNK 通路于 1991 年被发现，是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的一种。该通路的核心蛋白 c-Jun N 端激酶（JNK）是一种丝氨酸 / 苏氨酸激酶，最初因其在调节不同细胞应激中的作用被称为应激激活蛋白激酶，后来因其能特异性磷酸化核转录因子 c-Jun 的 N 端而被正式命名为 JNK。
RAGE/TLR4-JNK1/2 通路在心肌细胞铁死亡中的作用
在心血管疾病进展过程中，血管紧张素（Ang）II 和晚期糖基化终末产物（AGEs）会在心肌细胞膜上积累，过度激活 RAGE 和 TLR4 受体，从而触发 JNK1/2 通路的级联传导。随后，该过程通过介导与铁死亡相关的自噬、昼夜节律相关的自噬以及激活 p53，调节参与铁死亡的关键效应分子的表达，最终导致心肌细胞发生铁死亡。
通过抑制 RAGE/TLR4-JNK1/2 通路抑制心肌细胞铁死亡的方法
现有研究证实，抑制 RAGE/TLR4-JNK1/2 通路中的关键效应因子，如 RAGE、TLR4 和 JNK1/2，可以有效抑制铁死亡。然而，目前尚无专门用于阻断该通路以抑制心肌细胞铁死亡的药物或方法，这难以满足心力衰竭患者的临床需求。不过，一些实验研究已经在探索通过抑制该通路来抑制心肌细胞铁死亡的药物和方法，例如 RNA 干扰技术、基因敲除技术、小分子抑制剂，以及一些天然活性成分和中西药等，这些研究为心力衰竭的治疗提供了新的方向。
总结与展望
在心脏病研究领域，心肌细胞的不可再生性是限制心力衰竭治疗效果的关键问题。心肌细胞一旦受损或丢失，其数量的不可逆减少会直接威胁心脏的结构完整性和功能稳态，加剧心力衰竭等严重疾病的进展。因此，深入了解心肌细胞铁死亡的分子机制，探索针对 RAGE/TLR4-JNK1/2 通路的有效干预策略，对于开发新型心力衰竭治疗方法具有重要意义。未来的研究需要进一步明确该通路在心肌细胞铁死亡中的具体分子机制，寻找更具针对性的治疗靶点和药物，为心力衰竭的防治开辟新的道路。
