MCPA-Na暴露对水生系统的毒性机制：鱼类多器官靶点干扰与机会致病菌易感性增加

本研究针对农业除草剂MCPA-Na（2-甲基-4-氯苯氧乙酸钠）对非靶标水生生物的毒性机制展开探索。通过整合网络毒理学（network toxicology）、分子对接和动物实验，首次构建"化合物-核心靶点-信号通路"网络，发现MCPA-Na通过PPAR、ACE等核心靶点干扰肾素-血管紧张素系统（RAS）、NF-κB等通路，导致肠道屏障破坏并显著提高泥鳅对嗜水气单胞菌（A. hydrophila）的易感性，为水产食品安全风险预警提供新依据。

　　

在全球化农业生产的背景下，除草剂使用量已突破183万吨/年，其中苯氧羧酸类除草剂因成本效益和高水溶性被广泛使用。然而这些化学物质仅有1%真正作用于目标作物，其余通过雨水径流进入水生生态系统。更令人担忧的是，60%以上的农产品中检出农药残留，甚至在人乳和血液样本中也发现其踪迹。MCPA-Na作为典型苯氧羧酸类除草剂，虽在植物代谢毒性方面有研究，但其对水生动物多器官毒性机制及后续病原易感性影响仍是未解之谜。

河南省自然科学基金资助的研究团队采用创新性的多学科交叉方法，通过"三步走"策略揭示了MCPA-Na的毒性网络。首先运用网络毒理学方法，结合GeneCards和STRING 11.0数据库构建蛋白质互作网络（PPI），筛选出PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）、ACE（血管紧张素转换酶）等核心靶点；随后通过KEGG（京都基因与基因组百科全书）通路分析发现这些靶点显著富集于肾素-血管紧张素系统（RAS）和NF-κB等炎症相关通路；最终采用嗜水气单胞菌（Aeromonas hydrophila）攻毒实验验证毒性效应。关键技术包括：网络毒理学预测、分子对接验证、组织病理学分析、氧化应激指标检测及病原清除能力评估。

【网络毒理学和分子对接分析】
研究发现MCPA-Na与泥鳅（Misgurnus anguillicaudatus）7个器官存在相互作用，其中肠道靶点最多（33个）。通过Cytoscape软件可视化显示，核心靶点主要涉及能量代谢、血管调节和离子平衡相关蛋白。分子对接证实MCPA-Na与CA9（碳酸酐酶9）等靶点具有强结合活性，提示可能干扰酸碱平衡。

【网络毒理学分析和分子对接】
多组织比较显示，肠道作为主要效应器官表现出最复杂的互作网络。PPI网络分析揭示MCPA-Na可能通过REN（肾素）-ACE级联反应影响血管张力，同时激活NF-κB通路引发炎症反应。这些预测为后续动物实验提供了分子层面的理论基础。

【讨论】
研究创新性地将计算毒理学与实验验证相结合，首次阐明MCPA-Na通过"氧化应激-肠道炎症-屏障破坏"的三联机制增加病原易感性。组织学证实暴露组肠绒毛出现断裂和杯状细胞减少，伴随超氧化物歧化酶（SOD）活性显著降低（p<0.01）和丙二醛（MDA）含量升高，表明氧化损伤是毒性始动因素。更关键的是，攻毒实验显示暴露组泥鳅血液病原清除效率下降40%，死亡率提高3倍。

【结论】
该研究系统揭示了MCPA-Na通过干扰RAS系统和紧密连接通路破坏鱼类生理稳态，特别是诱发"肠-肝轴"联动毒性。这不仅为农药水生毒性评估提供了PPAR/ACE等新型生物标志物，更警示复合污染（化学污染物+病原微生物）可能对水产养殖业造成叠加危害。研究建立的"计算预测-机制解析-风险预警"框架，为环境污染物系统性评估提供了范式转移。

【资助】
河南省自然科学基金（No.222300420471）和河南师范大学国家研究项目培育基金的资助支持了这项具有前瞻性的工作。研究团队由严霞林（第一作者）领衔，包含实验设计、数据分析和毒理学验证等多学科人才，体现了中国科研人员在环境健康领域的创新能力。