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心血管疾病（CVD）危害大，预防面临挑战。为探究甲基丙二酸（MMA）与亚临床心肌损伤的关系及预测价值，研究人员分析 11373 名无 CVD 参与者数据。结果显示 MMA 与心脏生物标志物升高相关，高 MMA 人群心血管死亡风险更高。该发现为心血管疾病风险筛查提供新方向。
在当今社会，心血管疾病（CVD）可谓是健康领域的 “头号杀手”，它是全球范围内导致死亡的首要原因，同时也是造成人们残疾的重要因素。随着人口的不断增长和老龄化加剧，未来几十年里，心血管疾病的总体负担预计还会大幅增加。虽说现有的心血管疾病评估指标能对 40 岁以上人群的患病风险进行一定界定，但实际上，亚临床心血管疾病在远早于这个年龄时就已经悄然出现了。
近年来，美国心脏协会（AHA）提出了 “Life’s Essential 8”，旨在促进人们在整个生命周期中保持理想的心血管健康和实现健康老龄化。伴随着高敏肌钙蛋白（hs-Tn）检测技术的进步，亚临床心肌损伤逐渐受到更多关注。大量研究表明，无论是高敏肌钙蛋白（hs-cTn）还是 N 端 B 型利钠肽原（NT-proBNP），即便其水平在正常范围内（如 hs-cTnT≤14 ng/L ），只要数值较高，个体发生致命和非致命心血管事件的风险就会增加，而且不存在所谓的 “安全阈值”。在黑人人群中，亚临床心肌损伤甚至被视为心力衰竭最强有力的预测指标之一。然而，如何有效预防亚临床心血管疾病，至今仍是全球健康领域面临的一大难题。
甲基丙二酸（MMA）作为线粒体分解代谢的中间产物，来源于多种必需氨基酸（如异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苏氨酸）以及胆固醇奇数链脂肪酸。通常，MMA 被用作诊断维生素 B12 缺乏的标志物，但研究发现，即便不考虑维生素 B12 水平，它也与不良预后存在关联。此前的实验研究和本团队的前期研究都证实，MMA 会干扰线粒体呼吸链，促使过量活性氧（ROS）生成，进而引发线粒体功能障碍和氧化应激。前期队列研究还发现，MMA 而非维生素 B12（Cbl）与长期死亡风险独立相关，并且在预测 10 年心血管死亡风险方面，MMA 比传统心血管生物标志物 C 反应蛋白（CPR）和同型半胱氨酸（Hcy）表现更优。鉴于线粒体功能障碍被认为是心肌损伤的关键病理生理基础，研究人员推测 MMA 诱导的线粒体损伤或许与普通人群的亚临床心肌损伤存在联系。但一直以来，都缺乏基于人群的研究来证实线粒体状态与心肌损伤之间的关系。
为了解开这些谜团，来自国内的研究人员展开了深入探索。他们利用美国国家健康与营养检查调查（NHANES）1999 - 2004 年参与者的储存血清样本，开展了一项横断面分析，旨在探究血清 MMA 与高敏肌钙蛋白 T/I（hs-cTnT/I）和 NT-proBNP 之间的关联。研究人员还借助美国国家死亡索引，进一步评估了 MMA 升高与心脏生物标志物联合起来预测心血管死亡风险的能力。
研究人员用到的主要关键技术方法包括：利用美国国家健康与营养检查调查（NHANES）这一具有代表性的人群队列，检测其中参与者血清样本中的 MMA、hs-cTnT/I、NT-proBNP 等生物标志物水平，同时收集参与者的基本信息；通过统计分析方法，评估 MMA 与心脏生物标志物之间的关联，以及它们对心血管死亡风险的预测价值 。
研究结果
- 参与者基本情况：本次研究共纳入 11373 名年龄≥18 岁的参与者，加权平均年龄为 43.8 岁 ，其中 48.9% 为成年男性。参与者的平均血清 MMA 浓度为 153.1 nmol/L。研究人员根据 MMA 水平的四分位数将参与者分为四组：Q1（MMA<99 nmol/L）、Q2（MMA 99 - 125 nmol/L）、Q3（MMA 125 - 168 nmol/L）和 Q4（MMA≥168 nmol/L）。结果发现，血清 MMA 浓度较高的个体往往年龄更大，且更有可能是男性和非西班牙裔白人。
- MMA 与心脏生物标志物的关联：MMA 与心脏生物标志物升高之间存在显著的剂量反应关系。与 MMA 处于最低四分位数的参与者相比，最高四分位数的参与者中，高敏肌钙蛋白 T（hs-cTnT）升高的多变量调整率比（95% 置信区间）为 2.35（1.64 - 3.37），NT-proBNP 升高的多变量调整率比为 1.35（1.12 - 1.62），且每种指标的趋势检验 p 值均 < 0.001。
- MMA 对心血管死亡风险的影响：令人瞩目的是，MMA 水平升高的成年人，因 hs-cTnT 或 NT-proBNP 升高而导致的心血管死亡风险，至少是 MMA 水平较低者的两倍。例如，在 MMA≤125 nmol/L 的个体中，hs-cTnT 升高对心血管死亡的调整后风险比（95% 置信区间）为 1.58（1.00 - 2.50）；而在 MMA>125 nmol/L 的参与者中，这一数值达到了 2.45（1.94 - 3.11）。
研究结论与讨论
本研究表明，线粒体代谢物 MMA 水平升高可能与亚临床心肌损伤的可能性增加相关，这一关联通过 hs-cTn 和 NT-proBNP 得以体现，并且独立于辅酶维生素 B12 和其他传统风险因素。在对 11373 名具有全国代表性的成年人进行分析后发现，血清 MMA 水平与多种升高的心脏生物标志物之间存在强烈的剂量反应关系，不受其他传统心血管风险因素的影响。MMA 相关的亚临床心肌损伤在年龄≤60 岁的成年人、当前吸烟者、体力活动较少者以及患有慢性肾脏病（CKD）的人群中尤为显著。
这些研究结果意义重大，为心血管疾病风险筛查提供了新的方向。线粒体 MMA 可作为线粒体功能障碍的指标，辅助基于心脏生物标志物的心血管疾病高风险人群筛查。这有助于在心血管疾病发生前，更精准地识别出高风险个体，以便尽早采取干预措施，降低心血管疾病的发生率和死亡率。不过，目前的研究也存在一定局限性，后续还需要进一步深入研究，探索 MMA 影响心血管疾病的具体机制，以及如何将 MMA 指标更好地应用于临床实践。
