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为解决他汀类药物治疗血脂异常存在副作用的问题，研究人员开展了利用计算方法筛选植物化学物作为 HMG-CoA 还原酶（HMGCR）抑制剂的研究。结果发现 5 种植物化学物有高结合亲和力，或可助力开发抗高血脂药物。
在人体中，胆固醇是细胞膜的重要组成部分，也是一些类固醇激素前体细胞正常功能所必需的。然而，当血液中胆固醇水平过高时，就如同河流中泥沙过多，会引发一系列健康问题，其中最典型的就是动脉粥样硬化。高血脂症作为一种常见的代谢紊乱疾病，表现为总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL，常被称为 “坏胆固醇”）和甘油三酯升高，高密度脂蛋白（HDL，即 “好胆固醇”）降低 ，它是心血管疾病的重要风险因素，严重威胁着人们的健康。
目前，他汀类药物是治疗高胆固醇血症的常用药物，它通过抑制 HMG-CoA 还原酶（HMGCR）的活性，减少内源性胆固醇的合成，从而降低血液中的胆固醇水平。但长期使用他汀类药物会带来诸多副作用，如远端肌肉无力、头痛、急性肾衰竭，还可能导致肝转氨酶升高、感觉障碍和抑郁等，这让患者在治疗过程中承受着额外的痛苦。因此，寻找安全有效的他汀类药物替代品成为了医学领域的重要研究方向。
在此背景下，研究人员开展了一项旨在寻找潜在植物化学物以抑制 HMGCR 活性的研究。虽然文中未提及研究机构，但他们的研究成果发表在了《Aspects of Molecular Medicine》杂志上。研究人员希望通过挖掘植物中的天然成分，找到能够有效抑制 HMGCR，同时副作用更小的物质，为高血脂症的治疗提供新的选择。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：
- 分子对接技术：通过 Auto - dock 软件，研究人员将从 20 种药用植物中筛选出的 120 种具有潜在抗高血脂活性的植物化学物，与 HMGCR 进行对接，探索它们的结合模式和结合亲和力。
- 分子动力学模拟（MD 模拟）：对分子对接中表现出高结合亲和力的植物化学物与 HMGCR 形成的复合物，使用 GROMACS 2020.3 软件包进行 MD 模拟，分析复合物的稳定性和动态行为。
- ADMET 性质预测：利用 SwissADME 等工具，预测筛选出的植物化学物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）性质，评估它们作为药物的潜力。
研究结果如下：
- 分子对接结果：
- 结合能分析：对 120 种植物化学物进行分子对接后发现，Sominone、Guggulsterone、Phytosterol、Withanolide A 和 Basilol 这 5 种植物化学物与 HMGCR 的结合亲和力较高，其结合能分别为 -9.33、 -8.99、 -8.87、 -8.58 和 -8.48kcal/mol，优于参考药物阿托伐他汀（Atorvastatin，结合能为 -7.31kcal/mol）。
- 氢键相互作用：多种植物化学物与 HMGCR 形成了不同数量的氢键。例如，Isoquercitrin 和 Rosmarinic acid 形成的氢键数量最多，为 7 个；Vitexin、Ellagic acid 和 Gallic acid 形成 5 个氢键；部分植物化学物与他汀类药物与 HMGCR 结合的氨基酸残基有相似之处。
- 配体效率和抑制常数：5 种化合物的配体效率（LE）值范围为 -0.21 至 -0.39 kcal/mol/ 非氢原子，抑制常数（Ki）表明这些抑制剂的功效良好。
- 蛋白 - 配体相互作用：对 Sominone、Guggulsterone、Phytosterol、Withanolide A 和 Basilol 这 5 种植物化学物与 HMGCR 的复合物进行可视化分析，发现它们通过氢键、范德华力等多种相互作用与 HMGCR 结合，且参与相互作用的氨基酸残基各不相同。
- 分子动力学模拟结果：
- RMSD 分析：RMSD（均方根偏差）用于衡量蛋白 - 配体复合物的稳定性。结果显示，Sominone、Withanolide - A 和 Basilol 与 HMGCR 形成的复合物的 RMSD 值比标准药物 Atorvastatin 低，表明它们与蛋白及其结合口袋的结合更稳定；Phytosterol 在模拟初期和 40ns 左右有较大波动，40ns 后趋于稳定；Atorvastatin 在模拟过程中也出现了较大波动。
- RMSF 分析：RMSF（均方根波动）反映了氨基酸残基的波动情况。Guggulsterone 结合后，HMGCR 在 750 - 800 残基区域的 RMSF 值最高，表明该区域波动较大；Withanolide - A 有适度波动；总体而言，预测的配体在结合过程中构象变化较小，有利于形成稳定复合物。
- Rg 分析：Rg（回转半径）可判断复合物在模拟条件下的折叠状态。所有复合物的 Rg 值在 2.5nm 至 2.7nm 之间，表明它们在模拟过程中保持稳定；Guggulsterone 的 Rg 值有波动，可能是由于其影响蛋白灵活性和瞬态结合相互作用；脱辅基蛋白（apoprotein）的 Rg 值相对稳定，作为对照显示了其在无配体结合时的稳定折叠模式。
- SASA 分析：SASA（溶剂可及表面积）量化了蛋白质表面可被水溶剂接触的面积。所有复合物的 SASA 值在 195nm2 至 225nm2 之间，Phytosterol 的 SASA 值最高，表明其结构灵活性和溶剂暴露增加；Guggulsterone 的 SASA 值最低，结构更紧凑，溶剂可及性降低。
- 结合能计算（MM/PB/GBSA）：通过 MM - GB/PBSA 方法计算结合自由能，发现 Basilol 的结合自由能最低（ -34.59 kcal/mol），表明其与 HMGCR 的结合亲和力最高；Withanolide - A、Phytosterol、Sominone 和 Guggulsterone 的结合自由能依次为 -30.24 kcal/mol、 -25.71 kcal/mol、 -22.62 kcal/mol 和 -20.86 kcal/mol；Atorvastatin 的结合自由能为 -33.07 kcal/mol，除 Basilol 外，Atorvastatin 的结合亲和力优于其他测试化合物。此外，分析还发现范德华力、静电作用和 SASA 能量对总相互作用能量有负贡献，而极性溶剂化能有正贡献，且疏水性相互作用在稳定蛋白 - 配体复合物中起关键作用。
- 主成分分析（PCA）：PCA 结果表明，Atorvastatin 与 HMGCR 的相互作用最稳定，构象波动最小；Withanolide - A 和 Sominone 稳定性相当，Binding interactions 较强；Basilol 的结合适应性强且稳定；Guggulsterone 的构象灵活性较大，可能影响其抑制潜力；Phytosterol 稳定性适中。
- ADME 和毒性分析：对 5 种植物化学物进行 ADME 性质预测，发现 Withanolide - A、Sominone 和 Guggulsterone 的胃肠道（GI）吸收高于标准药物 Atorvastatin，且这 5 种植物化学物的生物利用度良好。Sominone、Withanolide - A 和 Guggulsterone 符合所有药物相似性规则，具有良好的 ADME 性质；Basilol 和 Phytosterol 存在轻微违反 Lipinski 规则的情况，需要进行结构优化。毒性预测显示，这 5 种植物化学物在 AMES 毒性、肝毒性、致突变性和致癌性方面均未显示明显风险。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。研究人员通过计算方法筛选出了 Sominone、Guggulsterone、Phytosterol、Withanolide A 和 Basilol 这 5 种具有潜在抑制 HMGCR 活性的植物化学物，它们与 HMGCR 具有较高的结合亲和力，部分植物化学物在稳定性和 ADMET 性质方面表现出色，有望成为新型的降血脂药物。这为开发基于植物的治疗高血脂症的药物提供了新的方向，有助于解决他汀类药物副作用的问题。然而，该研究也存在一定局限性，计算方法不能完全模拟生物体内的复杂生化相互作用，后续还需要通过体外实验和体内实验进一步验证这些植物化学物的抑制活性、药代动力学、生物利用度和潜在毒性，以确定它们的实际治疗效果和安全性，为新型天然降胆固醇药物的研发奠定坚实基础。
