敲低 Scribble 诱导转移：蛋白质组学研究发现相关新分子候选物 —— 为攻克转移性癌症带来新希望

癌症转移是全球癌症相关死亡的主要原因，Scribble（一种细胞极性调节因子和肿瘤抑制基因）功能缺失与多种癌症相关，但其在细胞增殖和转移中的作用不明。研究人员以果蝇为模型研究敲低 Scribble 的影响，发现其可致转移，还鉴定出 6 种差异表达蛋白，为相关癌症诊疗提供新方向。

　　在癌症的众多难题中，转移堪称 “头号杀手”。据世界卫生组织国际癌症研究机构预测，到 2040 年全球癌症病例数将大幅攀升，而 90% 的癌症相关死亡都归咎于转移性肿瘤。肿瘤转移是癌细胞从原发部位迁移到远处形成新肿瘤的复杂过程，其中的分子和细胞信号通路却如同迷雾，让科学家们难以捉摸。目前，对于肿瘤转移的研究仍有诸多未知，这不仅阻碍了癌症治疗的进展，也给无数患者带来了沉重的负担。为了揭开肿瘤转移的神秘面纱，来自国内的研究人员开展了一项意义重大的研究。
研究人员聚焦于 Scribble（一种细胞极性调节因子和肿瘤抑制基因），此前 Scribble 功能缺失虽与多种人类癌症有关，但其在细胞增殖和转移中的具体作用尚不明确。此次研究旨在探究敲低 Scribble 会对肿瘤转移产生何种影响，并寻找与之相关的新分子。研究成果发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》上，为攻克转移性癌症带来了新希望。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：一是利用 UAS^RNAi-GAL4 系统在果蝇的翼成虫盘中敲低 Scribble，构建转移性癌症模型；二是通过荧光显微镜跟踪从早期到晚期蛹（0 小时至 84 小时）的转移事件；三是运用 qRT-PCR 和蛋白质免疫印迹（Western blot）分析，检测转移前后蛹中转移生物标志物基质金属蛋白酶 1（MMP1）的水平；四是借助二维凝胶电泳（2-D gel electrophoresis）结合基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）技术，分析敲低 Scribble 诱导的荷瘤蛹的蛋白质组 。
在 “Tracking metastasis from pre-metastatic phase to post-metastatic phase in Scrib knockdown tumor bearing pupae” 研究中，研究人员使用绿色荧光蛋白（GFP）标记敲低 Scribble 的癌细胞，对比野生型蛹和敲低 Scribble 的蛹，从三龄幼虫期翼成虫盘开始观察直至蛹期 84 小时。结果发现，敲低 Scribble 能使翼成虫盘形成原发性肿瘤，并发生转移，在蛹早期就出现继发性肿瘤，最终导致蛹因器官无法发育而死亡 。
在对 MMP1 水平的研究中，通过 qRT-PCR 和 Western blot 分析发现，在敲低 Scribble 的蛹转移后 24 小时，MMP1 的表达相较于野生型明显增加。这表明在敲低 Scribble 的翼成虫盘组织中，MMP1 产量的增加促进了癌细胞的转移 。
蛋白质组分析方面，研究人员利用 2-D gel electrophoresis 结合 MALDI-TOF MS 技术，对敲低 Scribble 诱导的荷瘤蛹进行蛋白质组分析，鉴定出 6 种差异表达的蛋白质，分别是气味结合蛋白 99b（Obp 99b）、铁蛋白 2 轻链（Fer2LCH）、CG13492、热休克蛋白 23（Hsp23）、泛素（Ubiquitin）和 Colt。随后通过 qRT-PCR 验证了这些蛋白的表达 。
研究结论表明，Scribble 单独缺失就具备在蛹发育特定时期转移至蛹体远处的能力，无需与致癌的 Ras 等其他癌基因协同作用。并且，敲低 Scribble 的蛹在转移后 MMP1 表达增加，促进了转移过程。同时，新鉴定出的 6 种差异表达蛋白可能成为针对 Scribble 相关转移性癌症的生物标志物或治疗靶点 。
从讨论部分来看，肿瘤转移机制复杂，目前仍未完全明晰。该项研究首次揭示了 Scribble 单独缺失与肿瘤转移的关系，为深入理解肿瘤转移机制提供了新视角。新发现的差异表达蛋白也为后续研究提供了方向，有望开发出更有效的癌症诊断和治疗方法，在未来的癌症诊疗领域发挥重要作用。这一研究成果让我们距离攻克转移性癌症的目标又近了一步，为无数受癌症困扰的患者带来了新的曙光。