TGF-β/Snail介导的上皮-间质转化通过抑制HSD17B2表达破坏子宫内膜异位症上皮细胞的雌二醇代谢

本研究针对子宫内膜异位症（EM）中雌二醇代谢异常的核心问题，揭示了TGF-β/Snail介导的上皮-间质转化（EMT）通过直接抑制HSD17B2（17β-羟基类固醇脱氢酶2）表达，导致局部雌激素积累的分子机制。研究人员通过生物信息学分析结合12Z细胞实验，证实Snail通过结合HSD17B2启动子E-box基序抑制其转录，为靶向EMT治疗EM提供了新策略。

　　

子宫内膜异位症（Endometriosis, EM）被称为"谜一样的疾病"，每10位育龄女性中就有1人深受其害。这些患者不仅饱受慢性盆腔疼痛和不孕的折磨，更令人困扰的是，医学界至今未能完全揭示其发病机制。问题的核心在于——为何异位的子宫内膜组织能像"特洛伊木马"般在体内存活并发展？近年研究发现，这些细胞具有惊人的"变形能力"，能通过上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）获得迁移侵袭特性。与此同时，病灶局部异常高水平的雌激素像"燃料"般持续滋养着这些异位组织。

中国的研究团队敏锐地注意到这两个关键现象可能存在关联。他们发现，在EM病灶中负责雌激素代谢的关键酶HSD17B2表达显著降低，而EMT过程可能正是幕后黑手。这项发表在《Biochemical and Biophysical Research Communications》的研究，首次揭示了TGF-β/Snail轴如何通过抑制HSD17B2破坏雌激素代谢平衡，为EM治疗提供了新的靶点。

研究人员采用多学科交叉的研究策略：通过生物信息学分析公共数据库GSE141549，计算不同EM病变组织的EMT评分；选用人子宫内膜异位症12Z细胞系建立TGF-β诱导的EMT模型；运用qPCR和免疫印迹检测基因表达；采用双荧光素酶报告系统验证转录调控机制；通过ELISA分析酶活性变化。

EMT与HSD17B2表达下降相关
分析GSE141549数据集发现，所有类型的EM病变组织均呈现显著的EMT特征，且与HSD17B2表达呈负相关。在深度浸润型子宫内膜异位症（DIE）中，这种负相关性最为显著（r=-0.53），提示EMT程度越强，HSD17B2抑制越明显。

TGF-β诱导EMT抑制HSD17B2
体外实验显示，用10 ng/mL TGF-β处理12Z细胞96小时后，间质标志物N-cadherin和Vimentin表达上调2-3倍，而上皮标志物E-cadherin下降60%。与此同时，HSD17B2 mRNA和蛋白水平分别降低70%和65%，酶活性检测显示其转化雌二醇为雌酮的能力显著减弱。

Snail是调控HSD17B2的关键转录因子
在EMT相关转录因子中，Snail表达变化与HSD17B2抑制最为显著。过表达Snail使HSD17B2启动子荧光素酶活性降低80%，而突变其结合的E-box（CACGTG→TTTTT）后，这种抑制作用完全消失。相反，敲低Snail可使TGF-β处理的细胞HSD17B2表达恢复至对照组的85%。

这项研究构建了EM发病机制的完整链条：TGF-β激活→Snail上调→HSD17B2抑制→局部雌激素积累→病灶存活发展。特别值得注意的是，Snail对HSD17B2的直接调控是首次被发现，这为理解EM中激素代谢紊乱提供了全新视角。从治疗角度看，靶向TGF-β/Snail轴不仅能抑制EMT过程，还可能通过恢复HSD17B2表达重建雌激素代谢平衡，实现"一箭双雕"的治疗效果。

研究也存在一定局限性，如未在动物模型中验证发现，且HSD17B2调控可能涉及其他EMT转录因子（如ZEB1/2）的协同作用。未来研究可探索Snail抑制剂与激素治疗的联合方案，为开发EM精准治疗策略提供新思路。