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睡眠障碍影响全球大量人口，现有治疗药物存在诸多问题。研究人员对用于治疗失眠等多种疾病的 Sunobinop 展开研究。结果显示，其在多种实验中展现部分激动剂活性，在部分实验中呈竞争拮抗作用。这为研究 NOP 受体药理学提供新视角，助力临床评估。
睡眠，本应是人们在忙碌一天后安心休憩的美好时光，可对于全球众多人来说，却成了奢望。失眠、睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征以及发作性睡病等睡眠障碍问题，如同顽固的 “小怪兽”，肆意影响着无数人的生活。据统计，仅慢性失眠就困扰着约 10 - 15% 的人口。长期睡眠质量差，不仅会让人白天无精打采，还与心血管疾病、糖尿病等代谢紊乱、免疫功能失调以及抑郁、焦虑等心理健康问题紧密相连。
目前，治疗睡眠障碍的主要药物，像苯二氮?类和 Z 类药物（通过改变 γ - 氨基丁酸 A 型（GABA - A）功能发挥作用），虽然能在一定程度上缓解症状，但却伴随着药物依赖、耐受性，以及白天嗜睡、认知障碍、呼吸抑制（尤其是与酒精合用时）和老年人跌倒风险增加等副作用。在这样的困境下，寻找更安全有效的治疗方法迫在眉睫。
近年来，研究发现伤害感受素 / 孤啡肽（N/OFQ）肽（NOP）受体激活对动物和人类的睡眠 - 觉醒周期有着重要影响。NOP 受体作为阿片受体亚家族中的非阿片类成员，结构上与经典阿片受体相关，但不结合传统阿片配体。N/OFQ 是一种对 NOP 受体具有高选择性的 17 氨基酸神经肽，且不与经典阿片受体结合。此前研究表明，NOP 受体参与疼痛调节、情绪行为、应激反应、学习记忆和自主控制等多种生理过程，激活它不会产生呼吸抑制或成瘾强化效应。基于这些特性，NOP 受体成为研发治疗睡眠障碍创新药物的热门靶点。
在众多针对 NOP 受体的研究中，新型 NOP 受体部分激动剂 Sunobinop 脱颖而出。国外研究人员对其展开了深入研究，相关成果发表在《Biochemical Pharmacology》上。这项研究意义重大，不仅为深入了解 Sunobinop 的作用机制提供了依据，还为其临床评估奠定了基础，有望为睡眠障碍患者带来新的希望。
研究人员为了全面探究 Sunobinop 的药理特性，采用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，利用稳定表达特定受体的细胞系，开展钙动员实验，检测细胞内 Ca2 +释放情况；运用生物发光共振能量转移（BRET）技术，研究 NOP 受体与 G 蛋白、β - 抑制蛋白 2（β - Arrestin 2）的相互作用；通过生物阻抗分析，监测细胞状态变化。在动物实验方面，选取小鼠输精管进行电刺激实验，观察药物对神经递质释放和组织反应的影响 。
3.1 NOP 受体激活和选择性的钙动员检测
研究人员通过钙动员实验评估 Sunobinop 对 NOP 受体的激活和选择性。实验使用稳定过表达 NOP 受体以及特定嵌合 G 蛋白的细胞，N/OFQ 作为对照。结果显示，N/OFQ 能强烈刺激 Ca2 +释放，效力高且效果显著。相比之下，Sunobinop 和 UFP - 113 效力约低 10 倍，最大效应也有所降低。在检测对其他阿片受体的选择性时，Sunobinop 和 UFP - 113 对 μ、δ 和 κ 受体均无激动活性，表明 Sunobinop 对 NOP 受体具有高选择性。
3.2 Fsk 刺激的 cAMP 抑制实验
采用 cAMP 抑制实验，在稳定过表达 NOP 受体的细胞中，利用生物发光传感器检测 cAMP 水平。实验发现，N/OFQ 能有效抑制由 1 μM 佛司可林（FSK）升高的 cAMP 水平，效力极高。Sunobinop 和 UFP - 113 也呈现出部分激动剂效应，但最大抑制效果约为 N/OFQ 的 - 40%，且 UFP - 113 的效力约为 Sunobinop 的 10 倍。
3.3 NOP 受体 - 转导蛋白相互作用
借助 BRET 技术研究 NOP 受体与 G 蛋白、β - Arrestin 2 的相互作用。结果表明，N/OFQ 在介导 NOP 受体与 G 蛋白相互作用方面效力高。Sunobinop 和 UFP - 113 最大效应明显降低，且 Sunobinop 效力远低于 N/OFQ，UFP - 113 则相对更有效力。在 β - Arrestin 2 招募实验中，N/OFQ 可高效招募 β - Arrestin 2，而 Sunobinop 和 UFP - 113 无激动活性。不过，当 Sunobinop 与 N/OFQ 共同作用时，能使 N/OFQ 的浓度 - 反应曲线右移，表现出竞争性拮抗作用。
3.4 生物阻抗研究
运用生物阻抗分析技术，以稳定表达人 NOP 受体的 HEK293 细胞为研究对象。结果显示，N/OFQ、UFP - 113 和 Sunobinop 均能浓度依赖性地增加细胞指数（CI）。效力排序为 UFP - 113 > N/OFQ = Sunobinop，而功效排序为 N/OFQ > UFP - 113 ? Sunobinop。在拮抗实验中，0.1 μM 的 Sunobinop 可使 N/OFQ 的浓度 - 反应曲线右移，展现出竞争性拮抗作用。
3.5 电刺激小鼠输精管实验
在体外对小鼠输精管进行电刺激实验，激活突触前 NOP 受体可抑制神经递质释放，进而减少肌肉收缩反应。实验中，N/OFQ 和 δ 阿片受体选择性激动剂 DPDPE 均可浓度依赖性地抑制电刺激诱导的收缩，且 DPDPE 效力约为 N/OFQ 的 10 倍。Sunobinop 和 UFP - 113 作为激动剂无活性，但 Sunobinop 可使 N/OFQ 的浓度 - 反应曲线右移，对 DPDPE 的曲线无影响，表明其在该实验中为 NOP 受体的竞争性拮抗剂。
综合各项实验结果，研究人员全面刻画了 Sunobinop 的药理特性。在效力方面，Sunobinop 作为激动剂和拮抗剂，对人和小鼠受体的效力适中（8 - 60 nM），虽总体低于 N/OFQ，但在小鼠输精管和生物阻抗研究中有不同表现。在激动剂功效方面，其在不同实验中的表现差异较大，从纯拮抗到低效部分激动再到接近完全激动。这主要取决于实验体系中刺激 / 反应偶联的效率，Sunobinop 可被归类为 NOP 部分激动剂，在不同实验体系中展现出不同的功效水平。
此外，研究还发现 Sunobinop 与 NOP 受体的相互作用具有正构性质，且偏向于 G 蛋白信号传导。值得注意的是，Sunobinop 在大鼠体内的催眠效果与 NOP 完全激动剂 Ro 64 - 6198 相似，却与 NOP 拮抗剂 LY2940094 相反。研究人员推测，这可能是由于在调节睡眠 - 觉醒功能的 NOP 表达神经元中，刺激 - 反应偶联效率高，使得部分激动剂 Sunobinop 也能发挥出与完全激动剂相似的催眠效果。同时，Sunobinop 的部分激动剂特性或许可以解释其为何没有像完全激动剂 N/OFQ 和 UFP - 112 那样引发明显的胃肠道副作用，可能是因为 NOP 受体刺激对胃肠道功能的抑制作用具有较低的刺激 - 反应偶联效率，或者与 β - Arrestin 信号传导在胃肠道和睡眠调节中的不同作用有关，但这些还需进一步实验验证。
总的来说，这项研究详细探究了 Sunobinop 的药效学特性。作为一种高度选择性的新型 NOP 受体部分激动剂，Sunobinop 目前正在进行临床评估。早期研究显示，它在治疗失眠等睡眠相关疾病方面潜力巨大，可显著改善睡眠效率、入睡时间和整体睡眠质量。此外，临床试验还在评估其对中重度酒精使用障碍和膀胱过度活动症引起的尿失禁的治疗效果。这些进展不仅凸显了 Sunobinop 作为新型药物的治疗潜力，还拓展了 NOP 受体配体在治疗多种疾病和病理状况方面的应用前景，为未来相关领域的研究和临床治疗开辟了新方向。
