揭秘胃癌预后标志物 THY1 的转录调控密码：为靶向治疗开辟新径

胃癌预后差，分子异质性影响治疗。研究人员聚焦 THY1，整合多队列数据探究其转录调控。确定 6 个调控因子，证实 TWIST1 和 SNAI2 可直接结合 THY1 启动子。为胃癌治疗策略提供理论依据，助力靶向 THY1high胃癌治疗。

　　在癌症的世界里，胃癌（Gastric Cancer，GC）可谓是一个 “狠角色”。它是全球癌症相关死亡的主要原因之一，就像隐藏在身体里的 “定时炸弹”，时刻威胁着人们的生命健康。尽管医学在不断进步，诊断技术和治疗策略日益丰富，但胃癌患者的预后情况依然不容乐观，尤其是晚期患者，五年生存率还不到 10%。这背后的 “元凶” 之一，就是胃癌高度的分子异质性，它让肿瘤变得更加复杂难治，影响着治疗效果和疾病的发展进程。

在寻找攻克胃癌的道路上，生物标志物成为了研究人员关注的焦点。其中，THY1（也被称为 CD90，是一种糖基磷脂酰肌醇锚定的细胞表面糖蛋白 ）因其与肿瘤侵袭性和患者预后不良的紧密联系，成为了极具潜力的 “候选人”。然而，THY1 在胃癌中的调控机制却如同神秘的面纱，大部分还未被揭开，这严重限制了人们对其在胃癌发展中确切作用的了解。为了打破这一困境，来自国外的研究人员决心深入探索，他们开展了一项旨在系统研究 THY1 上游调控机制及其在肿瘤进展中作用的研究。

研究人员整合了包含 945 个样本的多队列转录组数据，通过一系列复杂而严谨的操作，包括数据获取、预处理和归一化等，重建了转录调控网络（Transcriptional Regulatory Networks，TRNs）。在这个过程中，他们运用了多种技术方法，主要包括：从 Genomic Data Commons（GDC）和 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库获取数据；使用多种 R 语言包对不同来源的数据进行预处理和归一化；利用 RTN 包和 ARACne 算法重建 TRNs；通过相关性荟萃分析、转录因子结合位点预测等筛选关键调控因子；使用染色质免疫沉淀（Chromatin Immunoprecipitation，ChIP）实验进行验证 。

经过重重筛选，研究人员最终确定了 6 个对 THY1 有调控作用的转录因子：PRRX1、TWIST1、SNAI2、MEIS3、VENTX 和 EGR2。功能富集分析显示，这些调控因子参与了上皮 - 间质转化（Epithelial–Mesenchymal Transition，EMT）和细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）重塑，而这两个过程与肿瘤的侵袭和转移密切相关。

在对胃癌细胞系的研究中，研究人员发现 THY1 的表达存在显著的异质性。他们选取了 HGC-27（THY1^high）、AGS 和 KATO III（THY1^low）细胞系进行实验，通过 ChIP 实验证实了 TWIST1 和 SNAI2 能够直接且差异地结合到 THY1 的启动子上，这表明它们很可能是 THY1 表达的关键调控因子，而 PRRX1 虽然也有结合，但对 THY1 表达的影响相对较小。

在讨论部分，研究人员指出，他们的研究首次系统地描绘了 THY1 的转录调控网络，通过严谨的生物信息学和实验分析，确定了可靠的候选调控因子。虽然研究存在一定的局限性，如实验模型为体外模型，可能无法完全反映体内复杂的肿瘤微环境，但这项研究依然为理解 THY1 在 EMT 和胃癌进展中的作用提供了重要的线索，解释了为什么 THY1 高表达与胃癌患者的不良预后相关。同时，该研究的方法也为研究其他癌症预后标志物的调控机制提供了参考框架，有助于开发针对 THY1^high胃癌的靶向治疗策略，为胃癌患者带来新的希望。这一研究成果发表在《Biochemistry and Biophysics Reports》上，为胃癌研究领域添上了重要的一笔，激励着更多科研人员在攻克胃癌的道路上不断前行。