靶向三阴性乳腺癌耐药亚型：氨基吡啶化合物的创新突破

三阴性乳腺癌（TNBC）治疗棘手、复发率高。研究人员针对 TNBC 开展研究，用氨基吡啶化合物处理 TNBC 细胞系。结果发现该化合物对敏感和耐药细胞均有细胞毒性，能增强化疗效果。这为 TNBC 治疗提供新思路。

　　三阴性乳腺癌（TNBC）是女性健康的一大 “劲敌”，它缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）的表达，使得内分泌和 HER2 靶向治疗都无计可施，只能依靠化疗。但 TNBC 化疗耐药问题严重，癌症干细胞（CSCs）的存在更是雪上加霜，它们不仅能自我更新，还能躲避常规治疗，导致肿瘤复发和转移，五年死亡率高达 20% 左右。面对这一困境，研究人员迫切需要找到新的治疗靶点和策略，以提高 TNBC 患者的治疗效果。

来自国外的研究人员开展了一项意义重大的研究，旨在探究 TNBC 细胞系及其化疗耐药衍生物的分子特征和侵袭特性，并评估氨基吡啶化合物对 TNBC 的治疗潜力。研究结果显示，氨基吡啶化合物对敏感和耐药的 TNBC 细胞都有显著的细胞毒性，还能增强标准化疗药物（紫杉醇和多柔比星）的疗效，同时降低 CSCs 的干性和自我更新能力。这一研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》上，为 TNBC 的治疗开辟了新的方向。

在研究方法上，研究人员主要采用了以下关键技术：首先是细胞培养技术，培养了 MDA-MB-231（Basal-Like 1；BL1 亚型）和 HCC1806（BL2 亚型）及其化疗耐药细胞系；其次是实时定量 PCR 分析，用于检测相关基因的表达；此外，还运用了细胞增殖试验、克隆形成试验等方法来评估细胞的增殖和干性等特性。

研究结果如下：

• 两种 TNBC 细胞模型亚型的特征：MDA-MB-231 和 HCC1806 细胞系均呈现 CD44⁺和 CD24^?/low的表面标记特征，但在 EMT 相关基因表达上存在差异，BL1 细胞表现为间质表型，BL2 细胞则保留上皮表型。同时，两者在胚胎信号通路相关基因表达和 ALDH 活性上也有所不同，且 MDA-MB-231 细胞在患者来源的支架（PDSs）中浸润能力更强。
• 化疗耐药 TNBC BL1 和 BL2 模型的特征：化疗耐药后，TNBC 细胞的 CSC 相关基因表达和 ALDH 活性发生显著变化，如 CD133 在耐药细胞中上调，BL2 亚型中 EMT 相关基因表达增加，胚胎信号通路中 Hedgehog 信号和 Notch 受体表达上调，且耐药细胞中 P - 糖蛋白（P-gp，也称为多药耐药 1，MDR1；ABCB1）过表达。
• 敏感和化疗耐药 TNBC BL1 和 BL2 模型中 CSC 群体的特征：通过球体形成试验发现，BL1 细胞的成球效率（MFE）高于 BL2 细胞，多柔比星耐药模型的 MFE 降低，紫杉醇耐药模型保留自我更新能力。对成球细胞的基因表达分析表明，不同亚型和耐药状态的细胞在 EMT 和胚胎信号通路基因表达上存在差异，且紫杉醇耐药 CSCs 中 P-gp 表达增加。
• 氨基吡啶化合物对大量癌细胞的影响：三种氨基吡啶化合物（Py₂tacn、(R,R')-pdp 和 (R,R')-^Me2Npdp）对化疗敏感和耐药的 TNBC 细胞系均有细胞毒性，IC₅₀值在 3.2 - 16.1 μM 之间。与化疗药物联合使用时，在不同 TNBC 模型中表现出协同或相加效应。
• 氨基吡啶化合物对乳腺癌干细胞的影响：氨基吡啶化合物能显著降低敏感和耐药 BL1 TNBC 模型的 MFE，对 BL2 模型的紫杉醇敏感和耐药细胞的 MFE 也有显著抑制作用。克隆形成试验表明，该化合物能减少干细胞样集落的形成。

研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 TNBC 亚型特异性的分子特征和耐药机制，强调了氨基吡啶化合物在靶向 CSCs 和克服化疗耐药方面的治疗潜力。氨基吡啶化合物通过螯合细胞内铁，诱导活性氧（ROS）生成和氧化应激，破坏癌细胞的生存环境，还能干扰关键酶的功能，抑制癌细胞的增殖和干性。这些化合物与标准化疗药物联合使用具有协同效应，为 TNBC 的治疗提供了新的策略和希望。未来研究可进一步探究其作用于 CSCs 的精确机制，并在体内模型中进行验证，有望为 TNBC 患者带来更好的治疗效果。