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为探究 LBR 致病突变导致骨骼发育异常的机制，研究人员检测骨骼发育异常胎儿的 LBR 基因变异。结果发现两种新变异，证实 LBR 突变致胆固醇合成异常，抑制 Wnt 通路，阻碍细胞成骨分化，为相关疾病发病机制提供新见解。
在生命的奇妙旅程中，骨骼的正常发育至关重要。然而，一些罕见的遗传疾病却悄然影响着骨骼的成长，给患者带来极大的痛苦。其中，由层粘连蛋白 B 受体（Lamin B receptor，LBR）双等位基因致病突变引发的疾病便是这类 “捣乱分子”。LBR 基因的突变与从致命的格林伯格发育异常（Greenberg dysplasia，GRBGD）到良性的佩尔格 - 赫伊特异常（Pelger-Huet anomaly，PHA）等一系列病症相关，还涉及多种骨骼发育异常疾病。但长期以来，LBR 突变如何引发这些病症，尤其是与胆固醇合成缺陷相关的骨骼发育异常的分子机制，一直是医学研究领域的未解之谜。这就像隐藏在黑暗中的神秘宝藏，吸引着科研人员不断探索。
为了揭开这个神秘的面纱，来自国内的研究人员踏上了探索之旅。他们深入研究，期望能找到 LBR 致病突变影响骨骼发育的真正原因，为相关疾病的治疗带来新的希望。最终，他们的努力取得了成果，相关研究发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》上。这一研究成果意义非凡，为我们理解骨骼发育异常的发病机制提供了全新的视角，也为未来的治疗策略开发奠定了基础。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，对胎儿进行超声检查，发现其长骨严重缩短等异常情况。然后，从胎儿脐血和父母外周血中提取基因组 DNA，利用定制的捕获面板对与遗传骨病相关的 227 个基因进行测序，以此来鉴定 LBR 基因的变异。
下面我们来详细看看研究结果。
病例介绍：一位 30 岁的孕妇，在第六次妊娠 26 周时进行常规胎儿超声检查，结果显示胎儿长骨严重缩短，股骨弯曲且长度仅 3.5cm（< 第 1 百分位；-5 标准差），肱骨长度 3.3cm（< 第 1 百分位；-4.9 标准差），同时还存在左足过度外展、右脚趾过度屈曲的情况，不过腹围和头围正常。通过这些详细的超声检查数据，研究人员敏锐地察觉到胎儿可能存在异常，为后续的深入研究埋下了伏笔。
**LBR 基因新变异的鉴定**：研究人员在对孕妇进行超声检查发现胎儿肢体明显缩短后，从胎儿脐血（II:6）和父母外周血（I:1, I:2）中提取基因组 DNA。利用定制的捕获面板，覆盖 227 个已知与遗传骨病相关基因的所有外显子、剪接位点及相邻内含子序列，通过标准测序流程，成功鉴定出 LBR 基因的两种新变异，即错义突变（c.1011T>G，NM_002296.4；p.Cys337Trp，NP_002287.2）和 LBR 基因缺失（Chr1q42.12 (225,515,082 - 225,633,464)，NC_000001.10）。这一发现为后续深入研究 LBR 基因变异与骨骼发育异常之间的关系提供了关键线索。
LBR 与 FBW7 的关系及 Wnt 通路的影响：研究发现 LBR 是 FBW7 的新底物，会通过 GSK3β/FBW7 介导的蛋白酶体途径降解。其中，C337W 突变能增强 LBR 与 FBW7 的相互作用，进而促进自身降解。而 WNT3A 可使 GSK3β/FBW7 轴失活，从而上调野生型 LBR，但对 C337W 突变型 LBR 无此作用。野生型 LBR 可通过介导胆固醇合成参与 WNT3A 激活的 Wnt 通路。这一系列发现揭示了 LBR、FBW7 和 Wnt 通路之间复杂而微妙的关系，让我们对细胞内的信号传导机制有了更深入的认识。
胆固醇对细胞成骨分化的影响：在 MC3T3-E1 细胞实验中，研究人员发现，当敲低 Lbr 或去除胆固醇时，即使存在 WNT3A，矿化结节也会减少。但在培养基中添加胆固醇后，这种现象得到逆转。这表明胆固醇在细胞成骨分化过程中起着至关重要的作用，进一步揭示了 LBR 通过影响胆固醇合成，进而影响 Wnt 通路，最终影响细胞成骨分化的机制。
综合研究结果和讨论部分，研究人员首次揭示了 LBR 变异导致胆固醇合成异常，进而损害 Wnt 通路，最终破坏细胞成骨分化的机制。这一研究成果意义重大，不仅为 LBR 变异引起的骨骼发育异常疾病的发病机制提供了新的解释，还为未来开发针对这些疾病的治疗方法提供了理论依据。同时，也为相关领域的研究开辟了新的方向，有望推动更多深入的研究，为改善患者的健康状况带来新的希望。
