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多柔比星（DOX）用于癌症治疗时会产生剂量依赖性心脏毒性。研究人员开展了恩格列净对 DOX 诱导心脏毒性保护作用及机制的研究。结果显示恩格列净可减轻心脏损伤，主要通过抑制 RIPK1。这为癌症治疗中减轻心脏毒性提供新思路。
在癌症治疗的舞台上，多柔比星（DOX）堪称一位 “明星药物”，它在对抗多种恶性肿瘤，如各类实体瘤和血液系统恶性肿瘤时，发挥着至关重要的作用。然而，这位 “抗癌勇士” 却有着不为人知的 “副作用”。随着 DOX 使用剂量的增加，它会对心脏发起攻击，导致心脏功能受损，引发心力衰竭等严重问题，这就是令人头疼的剂量依赖性心脏毒性。这种毒性不仅降低了癌症患者的生活质量，还极大地限制了 DOX 在临床上的应用，就像是给抗癌之路设置了一道难以跨越的障碍。
为了攻克这一难题，上海交通大学的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦于恩格列净（empagliflozin），一种钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂。此前研究发现，这类抑制剂在心血管疾病领域有着出色的表现，具备抗炎、抗氧化等多种功效。研究人员想弄清楚，恩格列净能否为饱受 DOX 心脏毒性折磨的患者带来希望？它背后又隐藏着怎样的作用机制？
经过一系列严谨的研究，研究人员得出了令人振奋的结论：恩格列净能够有效减轻 DOX 诱导的心脏功能障碍，降低心肌纤维化程度，还能抑制全身炎症反应和氧化应激。进一步探索发现，恩格列净主要是通过抑制内质网应激（ER stress）和自噬来发挥保护作用，而受体相互作用蛋白激酶 1（RIPK1）在这个过程中扮演了关键角色。抑制 RIPK1 可以减轻内质网应激和自噬，从而缓解心脏损伤；反之，过度表达 RIPK1 则会加重损伤。此外，恩格列净还能增强 DOX 在体外对 4T1 乳腺癌细胞的细胞毒性。这一研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》上，为癌症治疗中减轻心脏毒性、提高治疗效果提供了新的方向和理论依据。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们首先利用雄性 C57BL/6J 小鼠构建了 DOX 诱导的心脏毒性模型，并借助腺相关病毒（AAV9）技术实现了心脏特异性 RIPK1 的过表达。之后，采用超声心动图评估小鼠心脏功能，通过多种生化和分子检测方法对心脏组织的损伤、炎症、氧化应激、内质网应激和自噬情况进行分析，其中包括蛋白质免疫印迹（Western blot analysis）技术检测相关蛋白的表达水平。
下面来详细看看研究结果。
- 恩格列净改善 DOX 诱导的心脏损伤和功能障碍：通过超声心动图评估心脏功能并测量心脏重量，研究发现恩格列净显著提高了 DOX 处理小鼠的左心室射血分数（LVEF）和左心室短轴缩短率（LVFS），同时降低了左心室舒张末期容积（LVESV）。这表明恩格列净有效改善了心脏功能，减轻了 DOX 诱导的心室重构。
- 恩格列净抑制炎症和氧化应激：研究人员采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测炎症因子水平，发现恩格列净降低了肿瘤坏死因子 α（TNFα）、白细胞介素 1β（IL1β）和白细胞介素 6（IL6）等炎症因子的表达。同时，检测氧化应激相关指标，如 NADPH 氧化酶（NOX）家族成员 NOX1、NOX2、NOX4 的活性，结果显示恩格列净抑制了氧化应激反应。
- 恩格列净抑制内质网应激和自噬：蛋白质免疫印迹结果显示，恩格列净下调了内质网应激标记蛋白结合免疫球蛋白蛋白（BIP）、磷酸化肌醇需求酶 1（p - IRE1）和激活转录因子 6（ATF6）的表达，表明它减轻了内质网应激。此外，恩格列净使自噬相关蛋白 p62 水平升高，LC3BII/LC3BI 比值降低，说明它抑制了自噬过程。
- RIPK1 在恩格列净心脏保护作用中的关键作用：使用 RIPK1 抑制剂 Nec - 1 处理小鼠，观察到与恩格列净类似的心脏保护效果。在心肌细胞中敲低 RIPK1，模拟了恩格列净的抗氧化作用；而在 RIPK1 缺陷细胞中，恩格列净的保护作用消失。进一步研究发现，在 DOX 处理的小鼠中过表达 RIPK1，会削弱恩格列净带来的益处。这一系列实验充分证明了 RIPK1 是恩格列净心脏保护作用的关键调节因子。
- 恩格列净增强 DOX 对癌细胞的细胞毒性：体外实验表明，恩格列净能够增强 DOX 对 4T1 乳腺癌细胞的细胞毒性，为恩格列净与 DOX 联合用于癌症治疗提供了有力的支持。
综合研究结论和讨论部分，这项研究意义非凡。它不仅揭示了 DOX 诱导心脏毒性的新机制，明确了 RIPK1 作为潜在治疗靶点的重要地位，还为恩格列净在癌症治疗中的广泛应用提供了理论依据。恩格列净既能减轻 DOX 的心脏毒性，又能增强其抗癌效果，为未来癌症治疗方案的优化带来了新的曙光。不过，研究也存在一些局限性，例如 RIPK1、内质网应激和自噬之间的机制联系尚未完全明确，实验仅在雄性小鼠中进行，缺乏 RIPK1 基因敲除模型等。但这些不足并不影响该研究的重要价值，相信未来的研究将进一步完善相关机制，推动癌症治疗领域的发展。
