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为解决晚期肾透明细胞癌（ccRCC）对索拉非尼耐药问题，研究人员开展了盐霉素（SAL）对 ccRCC 索拉非尼诱导铁死亡耐药影响的研究。结果发现 SAL 抑制 SREBP1 增强铁死亡敏感性，二者联用可协同抑制肿瘤生长，为 ccRCC 治疗提供新策略。
在癌症治疗的领域中，肾癌一直是一个棘手的难题。肾细胞癌（RCC）在所有成人恶性肿瘤里占比约 2% - 3%，其中肾透明细胞癌（ccRCC）又占了肾恶性肿瘤的 70% - 90% 。随着医疗技术的进步，患者生存率虽有所提升，但转移性肾癌的治疗和化疗耐药问题依旧严峻，就像两座大山横亘在医生和患者面前，急需找到新的突破口。
索拉非尼（SORA）作为治疗晚期肾癌的一线药物，是多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能抑制肿瘤血管生成和癌细胞增殖，改善了不少患者的预后。可它也有个致命弱点 —— 耐药性。研究发现，索拉非尼不仅能诱导癌细胞凋亡，还能引发铁死亡（一种铁依赖的脂质过氧化形式的细胞死亡），而癌细胞对铁死亡的抵抗正是索拉非尼耐药的关键因素。这就好比癌细胞给自己穿上了一层 “铁布衫”，让索拉非尼的威力大打折扣。ccRCC 还有个显著特点，就是细胞内会大量积累脂质滴，这里面既有游离脂肪酸，也有酯化脂肪酸。脂肪酸的合成和氧化与肿瘤代谢重编程密切相关，在 ccRCC 的发展和耐药过程中起着重要作用。大约 90% 的 ccRCC 患者存在 VHL 基因失活突变，这会让缺氧诱导因子（HIFs）稳定，进而促进脂肪酸合成相关基因（如 SREBP1、FAS、ACLY）的表达。不过，这些代谢通路的调控机制十分复杂，还有待进一步探索。
为了攻克这些难题，来自南开大学的研究人员挺身而出。他们聚焦盐霉素（SAL）对 ccRCC 索拉非尼诱导铁死亡耐药的影响展开研究。最终发现，盐霉素能通过抑制 SREBP1（胆固醇调节元件结合蛋白 1，是脂质合成的关键调节因子），增强 ccRCC 对铁死亡的敏感性，并且盐霉素和索拉非尼联合使用，能协同促进铁死亡、抑制肿瘤生长。这一成果意义重大，为 ccRCC 的治疗开辟了新的道路，就像在黑暗中为患者点亮了一盏希望之灯。该研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》上。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，通过基因沉默技术抑制 SREBP1 表达，探究其在 ccRCC 细胞铁死亡耐药中的作用。利用蛋白质免疫印迹法（western blot）、逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）、免疫组织化学、染色质免疫沉淀以及双荧光素酶报告基因实验，来评估 ATF4（激活转录因子 4）介导的 SREBP1 表达变化。在动物实验中，构建了 ccRCC 小鼠原位模型，用雄性 BALB/c 裸鼠进行实验，观察药物联合使用的效果。
SREBP1 在 ccRCC 肿瘤组织和细胞系中表达上调
SREBP1 是脂质稳态的关键调节因子，它起初以无活性前体形式锚定在内质网膜上，之后会转移到高尔基体进行蛋白水解加工，成为有活性的形式。研究发现，ccRCC 肿瘤组织和细胞系中 SREBP1 表达上调，而且索拉非尼处理会诱导其表达增加。通过基因沉默技术抑制 SREBP1 表达后，ccRCC 细胞对索拉非尼诱导的铁死亡抵抗能力明显下降。这表明 SREBP1 在 ccRCC 对索拉非尼诱导铁死亡的耐药过程中起着重要作用。
盐霉素抑制 ATF4 进而抑制 SREBP1 转录
盐霉素处理 ccRCC 细胞后，研究人员借助 western blot、RT-PCR 等多种实验技术发现，盐霉素会降低 ATF4 的水平。ATF4 水平下降后，SREBP1 的转录受到抑制。这揭示了盐霉素抑制 SREBP1 表达的具体分子机制，即通过调控 ATF4 来实现对 SREBP1 的抑制。
盐霉素增强 ccRCC 细胞对索拉非尼诱导铁死亡的敏感性
在培养的 ccRCC 细胞中，研究人员评估了细胞活力、谷胱甘肽（GSH）水平、丙二醛（MDA）水平、BODIPY 荧光以及细胞内 Fe2+浓度等指标。结果显示，盐霉素处理能增强 ccRCC 细胞对索拉非尼诱导铁死亡的敏感性。这说明盐霉素可以打破癌细胞对铁死亡的抵抗，让索拉非尼重新发挥更大的威力。
盐霉素和索拉非尼联合使用在小鼠模型中协同抑制肿瘤生长
在 ccRCC 原位异种移植小鼠模型实验中，研究人员将小鼠分为对照组、盐霉素单独处理组、索拉非尼单独处理组以及盐霉素和索拉非尼联合处理组。结果发现，联合处理组在诱导铁死亡和抑制肿瘤生长方面表现出明显的协同效应。这为临床联合用药治疗 ccRCC 提供了有力的实验依据。
研究表明，盐霉素通过抑制 SREBP1 减轻 ccRCC 对索拉非尼诱导铁死亡的耐药性，盐霉素和索拉非尼联合使用能协同增强铁死亡并抑制 ccRCC 生长。这一成果为 ccRCC 的治疗提供了新的潜在治疗策略，有望改善患者的预后。不过，ccRCC 中脂质沉积的机制和影响还有很多未知之处，未来还需要更多的研究去深入探索，进一步挖掘其中的奥秘，为肾癌患者带来更多的希望和曙光。
