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本文利用葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎模型，研究转录因子 NFE2L3 在结肠炎中的作用。发现 NFE2L3 缺失可减轻炎症，降低相关基因转录，其或在炎症性肠病（IBD）中促使微环境向促炎状态发展，为 IBD 研究提供新思路。
引言
炎症性肠病（IBD）是全球严重的健康问题，1990 - 2019 年多数国家患病率上升。它包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，特征是肠道炎症，会引发腹痛、腹泻等症状，发病机制复杂，与遗传、肠道微生物群、免疫系统失调和环境因素有关，患者患结直肠癌（CRC）风险也增加。
肠道屏障受损是 IBD 发展的重要因素。DSS 可穿透黏膜，破坏肠道上皮屏障，诱导促炎细胞因子释放，引发氧化应激和活性氧（ROS）增加。ROS 中的铁依赖性脂质过氧化物会激活铁依赖性调节细胞死亡（铁死亡），死亡细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），加剧炎症反应。同时，屏障受损使病原体相关分子模式（PAMPs）渗入结肠，激活炎症细胞因子。如肿瘤坏死因子 α（TNF）激活 NF - κB 信号通路，干扰素（IFNs）激活 JAK/STAT 家族通路。
NFE2L3 是 CNC 家族转录因子，常与小 MAF 蛋白二聚化。此前研究表明，在人 CRC 细胞系中，TNF 通过 NF - κB 亚基 RELA 诱导 NFE2L3 表达，促进结肠增殖；在结肠炎相关 CRC 模型中，Nfe2l3?/?小鼠经 AOM/DSS 处理后，肿瘤数量和大小减少，结肠炎症减轻；IBD 患者直肠中 NFE2L3 转录水平升高；在平滑肌细胞中，NFE2L3 可增强 ROS 生成。本研究利用急性 DSS 诱导的结肠炎小鼠模型，探究 NFE2L3 在 IBD 中氧化应激和炎症反应的作用。
急性炎症小鼠模型
动物护理和处理程序符合联邦《动物健康法》，由麦吉尔大学和戴维斯夫人医学研究所执行。选用 28 只 9 - 10 周龄的 FvB 小鼠，来自杂合子 Nfe2l3+/?繁殖对，根据基因型（野生型 WT、Nfe2l3+/?或 Nfe2l3?/?）分为两组，对照组（5 只 WT 和 8 只 Nfe2l3?/?）饮用正常饮用水，DSS 处理组……（原文此处未完整描述处理组情况）。
NFE2L3 缺失对小鼠结肠炎的影响
为探究 NFE2L3 在结肠炎炎症和氧化应激反应中的作用，对 9 - 10 周龄的 WT 和 Nfe2l3?/?成年小鼠进行 DSS 诱导的结肠炎模型实验。为验证 DSS 处理诱导的结肠炎，检测了结肠长度、炎症和肥大细胞计数等参数变化，发现 WT 和 Nfe2l3?/?炎症小鼠结肠长度相较于非炎症小鼠显著缩短。
研究发现，Lcn2 转录水平在 Nfe2l3?/?小鼠中比 WT 小鼠升高幅度明显更小。DSS 处理后，WT 小鼠 Nfe2l3 mRNA 减少。通过交叉参考 ENCODE ChIP 数据，确定 Stat1、Hmox1 和 Slc7a11 为 NFE2L3 潜在靶点，这些蛋白在结肠炎中分别发挥抑制免疫反应、减少氧化应激和触发铁死亡的作用。
进一步分析发现，DSS 处理后，WT 小鼠中这些候选靶点蛋白表达增加，而 Nfe2l3?/?小鼠中无此变化。在未进行 DSS 处理时，Nfe2l3?/?小鼠中 pSTAT1 和 SLC7A11 蛋白基础水平升高。
讨论
IBD 发病机制的分子机制复杂，涉及多种组织和细胞类型的相互作用，免疫系统失调是关键因素之一。此前利用 AOM/DSS 模型研究发现 NFE2L3 促进 CRC 发展，暗示其在结肠微环境免疫调节中的作用。本研究表明，NFE2L3 缺失可减轻炎症，降低免疫屏障完整性、氧化应激和铁死亡相关基因的转录，提示 NFE2L3 转录因子在 IBD 中促使微环境向促炎状态发展。
